Interested Article - ALC-0315

ALC-0315 — химическое соединение, синтетический липид . Основной компонент липидной смеси в составе в вакцине против COVID-19 Тозинамеран , созданной в сотрудничестве Pfizer и BioNTech .

Представляет собой синтетический липид, катионный при физиологических pH . Образует вместе с другими липидами, такими как фосфолипиды, холестерин и синтетические амфифильные соединения, липидные наночастицы, которые могут быть нагружены нуклеиновыми кислотами, такими как мРНК .

Свойства

Соединение ALC-0315, которое появляется при синтезе в виде бесцветного масла, представляет собой сильногидрофобную молекулу из-за двух длинноцепочечных структур сложного эфира карбоновой кислоты, которые агрегируют с другими липофильными молекулами в водной фазе с образованием наночастиц. Наночастицы можно стабилизировать путём добавления мембранных липидов, таких как нейтральный лецитин, дистеароилфосфатидилхолин, усиливающий мембрану холестерин и нейтральный синтетический амфифил ALC-0159. Как третичный амин ALC-0315 положительно заряжен при pH 7 в результате протонирования и способен на сильное электростатическое взаимодействие с рибонуклеиновой кислотой, имеющий отрицательный заряд в физиологических условиях. При константе диссоциации pKa 6,09 ALC-0315 близок к оптимальному диапазону 6,6-6,8 для иммуногенности после внутримышечной инъекции .

Две сложноэфирные связи молекулы обеспечивают хорошую биоразлагаемость ALC-0315, поскольку продукт первичного гидролиза этих сложноэфирных связей — 2-гексилдекановая кислота с разветвлённой карбоновой кислотой — также является легкобиоразлагаемой .

Применение

ALC-0315 является основным компонентом липидов, образующих твёрдые липидные наночастицы, защищающие мРНК от ферментативной деградации нуклеазами в цитоплазме и действуют как транспортный переносчик РНК через клеточную мембрану внутрь клетки, где мРНК может проявлять свой эффект — передачу генетической информации для синтеза белка ( трансляции ).

Вторичный компонент липидных наночастиц ALC-0159 , содержащий ПЭГ в качестве гидрофильной части молекулы, является поверхностно-активным веществом и ликализуется в наночастице на границе раздела фаз липид-вода и, таким образом, ингибирует агрегацию (слипание) и коалесценцию (слияние) наночастиц. Электростатическое притяжение между положительно заряженными липидными соединениями и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами является движущей силой для «загрузки» частиц РНК. Из-за сильного взаимодействия между функциональными липидами, образующими наночастицы, и рибонуклеиновыми кислотами, вполне вероятно, что мРНК поглощается внутрь частиц и адсорбируется на положительно заряженной поверхности .

Параметром эффективности наночастиц в качестве переносчика РНК является так называемое отношение N/P, в данном конкретном случае — это молярное отношение положительно заряженного азота N липида к отрицательно заряженному фосфату P в РНК. Отношение N/P можно легко и точно определить и оно не зависит от размера РНК. Липидные частицы на основе ALC-0315 являются стабильными, эффективными и хорошо переносимыми лекарственными носителями для терапевтической мРНК.

См. также

ALC-0159

Примечания

от 24 января 2022 на Wayback Machine , Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci, Nature Reviews Drug Discovery , 13 , 759—780 (2014), doi : .
от 24 января 2022 на Wayback Machine , Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter and Drew Weissman, Nature Reviews Drug Discovery , 17 , 261—279 (2018), doi : .
Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. — 2019. — Vol. 15. — P. 1–11. — doi : .
(нем.) . Sasol . от 28 июля 2021 на Wayback Machine . Дата обращения: 17 декабря 2020. Архивировано 28 июля 2021 года.
Inside out: Optimization of lipid nanoparticle formulations for exterior complexation and in vivo delivery of saRNA. — Gene Ther., 2019. — Vol. 26. — P. 363–372. — doi : .

Литература

Andreas M. Reichmuth, Matthias A. Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer , Daniel Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Ther. Deliv.. 7(5), S. 319—334 (2016), doi :
Piotr S. Kowalski, Arnab Rudra, Lei Miao, Daniel G. Anderson: Delivering the messenger: Advances in technologies for therapeutic mRNA delivery. In: Mol. Ther.. 27(4), S. 710—728 (2019), doi :