Спирамицин ( Spiramycin , в химии известен также как Формацидин, Formacidine) — природный антибиотик , получаемый из актиномицета , первый представитель 16-членных макролидов . Структурную основу спирамицина составляет лактонное кольцо, состоящее из 16 атомов углерода, к которому присоединены три углеводных остатка: , и . Препарат представляет собой естественным образом полученное сочетание трёх химических форм (спирамицин I, II, III). Распространён в странах Европы, Латинской Америке, Канаде. В США не прошёл регистрацию FDA , но может применяться c ведома этических комитетов учреждений для лечения токсоплазмоза у беременных.

Торговые названия

Торговое название	Производитель	Страна
Дорамицин	World Medicine	Турция
Ровамицин	Sanofi	Франция

Формы выпуска

В Российской Федерации — таблетки 1,5 (500 мг) и 3 млн МЕ (1000 мг), раствор для приготовления инъекций 1,5 млн МЕ (500 мг). За рубежом выпускается также в виде ректальных свечей, суспензии для приёма внутрь.

История

Спирамицин выделен в 1951 и формально описан в 1954 году S. Pinnert-Sindico в 1954, как активное в отношении грамположительных микроорганизмов вещество. Производящий его микроорганизм — выделен из почвы на юге Франции. Выпуск пероральной формы препарата под названием «Ровамицин» был начат во Франции фирмой Rhône-Poulenc Rorer с 1955 года. В 1958 выявлена его активность в отношении Toxoplasma gondii . С 1968 применяется в лечении токсоплазмоза у беременных . В 1987 году начато производство формы спирамицина для парентерального введения.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание при пероральном применении неполное, биодоступность составляет в среднем 33 % — 39 % (в пределах 10 — 69 %). Всасывание дольше, чем у эритромицина , что возможно связано с ионизацией препарата в кислой среде желудка. Приём с пищей снижает биодоступность препарата на 50 % и замедляет набор его концентрации в сыворотке.

Распространение

Спирамицин достигает высоких концентраций в тканях легких , бронхов , миндалин , придаточных пазух носа и тазовых органов женщин, причём высокие концентрации в них сохраняются после снижения сывороточных концентраций. Концентрация в слюне в 1,3 — 4,8 раз выше, чем в сыворотке. Препарат проникает через плацентарный барьер, а также в молоко. Тем не менее, концентрация в крови плода составляет 50 % от концентрации в крови матери. Повышенная концентрация обнаружена также в желчи, полиморфноядерных и . Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер . Объём распространения составляет 383—660 литров.

Выведение

В отличие от других макролидов, метаболизм практически не связан с системой P450. С жёлчью выводится до 80 % дозы, с почками 4-14 % дозы.

Прочие свойства

Связь с протеинами : самая низкая среди макролидов — 10 — 25 %.

Биотрансформация : метаболиты спирамицина до конца не изучены, метаболизм происходит в печени

Период полураспада :

• при внутривенном введении: у молодых (18 — 32 лет) 4,5 — 6,2 часов. У пожилых (73 — 85 лет) около 9,8 — 13,5 часов.
• при пероральном введении: 5,5 — 8 часов
• при ректальном введении (у детей, в России не предусмотрено): около 8 часов

Время достижения максимума концентрации :

• при внутривенном введении: при завершении введения
• при пероральном введении: 3 — 4 часа
• при ректальном введении: (у детей) 1,5 — 3 часа

Максимальная сывороточная концентрация

• при внутривенном введении: 2,3 мг / мл при введении 500 мг
• при пероральном введении: около 1 мг / мл при введении 1 мг,1,6 — 3,1 мг / мл при введении 2 мг
• при ректальном введении (у детей): около 1,6 мг / мл при дозе 1,3 млн единиц

Фармакодинамика

Механизм действия

• Природный антибиотик из группы макролидов, действует бактериостатически (при использовании в высоких дозах может действовать бактерицидно в отношении более чувствительных штаммов): подавляет синтез белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, что приводит к блокаде реакций транспептидации и транслокации. В отличие от 14-членных макролидов способен соединяться не с одним, а с тремя (I—III) доменами субъединицы, что, возможно, обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антибактериальный эффект.
• Спирамицин обладает иммуномодулирующими свойствами, характеризующимися усилением хемотаксиса, адгезии и фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшением трансформации лимфоцитов, увеличением продукции интерлейкина-6.
• Постантибиотический эффект. Для спирамицина характерен длительный постантибиотический эффект, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. Постантибиотический эффект характеризуется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из среды и имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Продолжительность постантибиотического эффекта спирамицина в отношении стрептококков и пневмококков составляет от 4 до 9 часов, в отношении золотистого стафилококка — около 9 часов.
• Проантибиотический эффект. Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (то есть в концентрациях ниже МПК в 2 и более раз) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.

Показано, что антибактериальная активность спирамицина увеличивается в 2—4 раза в присутствии сыворотки крови.

Спектр антимикробной активности

Группа	Вид	Активность
Грамположительные бактерии	Streptococcus pyogenes (гемолитический стрептококк группы A).	Чувствителен
	Streptococcus viridans	Чувствителен
	Corynebacterium diphtheriae	Чувствителен
	Staphylococcus aureus , чувствительный к метициллину .	Чувствителен
	Streptococcus pneumoniae	Чувствителен
	Enterococcus .	Низкая чувствительность
Грамотрицательные бактерии	Neisseria meningitidis	Чувствителен
	Bordetella pertussis	Чувствителен
	Campylobacter .	Чувствителен
	Clostridium	Чувствителен
	Haemophilus influenzae	Умеренно чувствителен
	Neisseria gonorrhoeae	Низкая чувствительность
		Резистентен
		Резистентен
		Резистентен
Прочие организмы	Mycoplasma pneumoniae .	Чувствителен
	Chlamydia trachomatis .	Чувствителен
	Toxoplasma gondii .	Чувствителен
	Legionella pneumophila .	Чувствителен
	Spirochaetes .	Чувствителен

Существует перекрёстная устойчивость между спирамицином и эритромицином. В настоящее время назначают обычно для лечения токсоплазмоза беременных и врожденного токсоплазмоза (в качестве альтернативы — комбинация с сульфадиазином более эффективна, однако спирамицин более безопасен — не выявлено тератогенного действия ). Спирамицин снижает риск передачи токсоплазмоза от беременной женщины плоду; не влияет на тяжесть болезни у уже инфицированного плода.

Парадокс спирамицина

Не подвергаясь клеточному метаболизму, спирамицин находится в клетках в активном состоянии. В результате этого наблюдается высокая клиническая эффективность спирамицина даже в случае инфекций, вызванных слабочувствительными к нему in vitro микроорганизмами. Это явление получило название «парадокс спирамицина»

Лекарственные взаимодействия

В отличие от эритромицина, спирамицин не метаболизируется в печени через систему цитохрома P450 , благодаря чему отсутствует его взаимодействие с циклоспорином и теофиллином . Сочетание препаратов карбидопа и леводопа при совместном приёме со спирамицином привело к удлинению среднего времени выведения леводопы, которое, как полагают, связано с ингибированием поглощения карбидопы вследствие изменения моторики кишечника. На фоне приёма спирамицина возможно увеличение значений АлАТ и щелочной фосфатазы .

Показания

• Токсоплазмоз во время беременности (в качестве альтернативного средства).
• Бактериальные инфекции (препарат II ряда), вызванные чувствительными микроорганизмами: острая внебольничная пневмония , (в том числе атипичная , вызванная Mycoplasma , Chlamydia , Legionella ), обострение хронического бронхита , острый бронхит; синусит , тонзиллит , отит ; остеомиелит , артрит ; экстрагенитальный хламидиоз , простатит , уретриты различной этиологии; заболевания, передающиеся половым путём (в том числе генитальный хламидиоз , сифилис , гонорея и их сочетание).
• Инфекции кожи: рожа , инфицированные дерматозы , абсцесс , флегмоны (в том числе в стоматологии).
• Токсоплазмоз ; профилактика менингококкового менингита среди лиц, контактировавших с больными не более чем за 10 дней до его госпитализации.
• Профилактика острого суставного ревматизма .
• Лечение бактерионосительства возбудителей коклюша и дифтерии .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к спирамицину и другим компонентам препарата, период лактации , дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск возникновения острого гемолиза), детский возраст (до 6 лет — для таблеток 1,5 млн. МЕ, до 18 лет — для таблеток 3,0 млн МЕ, для внутривенных инфузий).

C осторожностью: при жёлчных протоков или печёночной недостаточности .

Побочные действия

Тошнота , рвота , диарея , аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), болезненность в месте внутривенного введения; редко — повышение активности АЛТ и ЩФ . В единичных случаях — тромбоцитопения , удлинение интервала Q-T на ЭКГ , холестатический гепатит , острый колит , язвенный эзофагит , повреждение слизистой оболочки кишечника.

Способ применения и дозы

У различных препаратов спирамицина возможны различия в зарегистрированных режимах дозирования, поэтому рекомендуется обязательно сверяться с актуальной инструкцией по медицинскому применению. При нарушении функции почек коррекция дозировки не требуется

Внутрь

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым . Суточная доза обычно составляет 6-9 млн МЕ, разделённая в 2-3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 9 млн. МЕ.

Детям . При массе тела 20 кг и выше дозировка составляет 150—300 тыс. МЕ/кг/сут., разделённая на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 300 тыс. МЕ/кг/сут.

Профилактика менингококкового менингита : для взрослых — 3 млн. МЕ два раза в сутки в течение 5 дней; для детей 75 тыс. МЕ/кг массы тела два раза в сутки в течение 5 дней.

За рубежом, что не отражено в инструкции по медицинскому применению в Российской Федерации, при тяжёлых инфекциях допускается увеличение суточной дозировки спирамицина до 12-15 млн МЕ.

Внутривенно

Только взрослым. 1,5 млн МЕ в/в каждые 8 часов (4,5 млн МЕ в сутки) путём медленной инфузии. В случае тяжёлых инфекций доза препарата может быть удвоена. Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций, добавляют к 100 мл 5 % раствора декстрозы. Как только позволит состояние пациента лечение следует продолжить пероральным путём.

Особые указания

Даже при наличии выраженных нарушений функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования. При назначении кормящим женщинам необходимо прекратить кормление, поскольку возможно проникновение в грудное молоко. У спирамицина не выявлено тератогенного действия , поэтому можно без опасения применять у беременных женщин. Уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности отмечается с 25 до 8 % при использовании в I триместре, с 54 до 19 % — во II и с 65 до 44 % — в III триместре. У пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать функцию печени в период лечения.

В промышленности

В пищевой промышленности зарегистрирован в качестве пищевой добавки E710 .

Примечания

Ссылки

• (недоступная ссылка)
• от 10 октября 2011 на Wayback Machine
• (недоступная ссылка)