Дазатиниб — противоопухолевое средство направленного действия, разработанное компанией Bristol-Myers Squibb . Дазатиниб обладает двойным действием: подавляет активность химерной тирозинкиназы BCR-ABL и тирозинкиназ Src-семейства . Препарат предназначен для перорального приёма и применяется в лечении хронического миелолейкоза при невозможности применять иматиниб , остром лимфобластном лейкозе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) . Кроме того, препарат имеет высокую эффективность при метастатической меланоме . Также ведутся исследования, выявившие его активность в качестве сенолитика .

Дазатиниб был создан в 2006 г. в результате поисков путей преодоления неэффективности иматиниба при хроническом миелолейкозе. Препарат получил своё наименование в честь одного из разработчиков, химика .

С 2012 года препарат включён в Перечень ЖНВЛП .

Общие сведения

Молекулярный механизм развития злокачественных заболеваний , против которых эффективен дазатиниб, заключается в следующем. В результате хромосомной транслокации происходит образование химерного гена BCR-ABL , кодирующего выработку химерной тирозинкиназы BCR-ABL. В отличие от нормальной киназы ABL, структурно изменённая киназа BCR-ABL оказывается постоянно активированной. Следствием этой постоянной активности является ускоренная пролиферация клеток и избегание апоптоза — то есть клетка приобретает признаки опухолевой клетки.

Фармакологическое действие

Дазатиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ . Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL , киназы SRC-семейства (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ и BTK . C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами киназы ABL. In vitro дазатиниб проявляет активность против лейкозных клеточных линий, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и BCR-ABL-положительного острого лимфобластного лейкоза. В условиях испытаний дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей , включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности ABCB1 (т. е. при устойчивости к двум и более препаратам). На основании сравнительной оценки степени подавления биохимической активности тирозинкиназы BCR-ABL дикого (немутантного) типа и подавления роста Ph-позитивных клеток было показано, что в культуре дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба и в 16 раз активнее нилотиниба. Исследование зависимости эффективности дазатиниба от типа мутаций BCR-ABL подтвердило его высокую эффективность при большинстве из них ^{[ источник не указан 4907 дней ]} .

Применение

Препарат предназначен для применения при:

• хроническом миелолейкозе в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком. Доза и курс лечения препаратом зависит от заболевания и его характера, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол , итраконазол , эритромицин , кларитромицин , атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин ) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови . Таких сочетаний следует избегать, в случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20—40 мг/сут. Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон , фенитоин , карбамазепин , рифампицин , фенобарбитал ), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент . Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол , терфенадин, цизаприд, циклоспорин , фентанил , пимозид , хинидин , сиролимус , такролимус и производные спорыньи ( эрготамин , дигидроэрготамин ), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие это растение. Одновременное применение дазатиниба и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приёма дазатиниба. Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приёма блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола ) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Передозировка

Имеется описание одного случая передозировки препарата дазатиниб (280 мг) пациентом с хроническим миелолейкозом, который не сопровождался клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. Лечение: наблюдение, при необходимости — симптоматическая терапия.

Побочное действие

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% - <10%); иногда (≥0.1% - <1%). Со стороны пищеварительной системы : часто — диарея , тошнота , рвота , запоры , боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/ стоматит ), гастрит , колит , энтероколит , трещины в области анального отверстия, дисфагия , нарушения аппетита; иногда — эзофагит , язвы верхних отделов ЖКТ , непроходимость кишечника , панкреатит , холецистит , гепатит , холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина , асцит .

Со стороны дыхательной системы : часто — лёгочные инфильтраты, пневмония , астма , отёк лёгких , плевральный выпот, кашель , одышка ; иногда — бронхоспазм , острый респираторный дистресс -синдром, ретикулярная асфиксия .

Со стороны центральной нервной системы : часто — извращение вкуса , сонливость , обморок , тремор , судороги ; иногда — амнезия , нарушение мозгового кровообращения , преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения : часто — тромбоцитопения , анемия , нейтропения; иногда — снижение коагуляции , эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы проявляется как миозит , мышечная слабость, мышечная скованность; иногда — тендинит, рабдомиолиз .

Со стороны сердечно-сосудистой системы : часто — сердцебиение , стенокардия , кардиомегалия, инфаркт миокарда , приливы жара , снижение или повышение АД ; иногда — перикардит , желудочковая тахикардия , острый коронарный синдром, миокардит , удлинение интервала QTcF на ЭКГ .

Со стороны мочевыделительной системы : часто — учащённое мочеиспускание, почечная недостаточность ; иногда — протеинурия .

Со стороны половой системы : часто — гинекомастия ; иногда — нарушения менструального цикла , снижение либидо .

Со стороны органов чувств : часто — конъюнктивит , сухость глаз , шум в ушах , вертиго . Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отёки ), алопеция , сухость кожи, угри , крапивница , дерматит (включая экзему ), фотосенсибилизация , изменения ногтей , нарушения пигментации; иногда — язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз , буллёзный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина , гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов , гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость , герпетическая инфекция , сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.

Противопоказания

• беременность ;
• период грудного вскармливания (лактации);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печёночной недостаточностью .

Особые указания

Угнетение костномозгового кроветворения

При лечении препаратом дазатиниб возможны тяжёлые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения , анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы.

Кровотечения

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжёлой тромбоцитопенией . Тяжёлые кровоизлияния в головной мозг , включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб. Тяжёлые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий . Другие тяжёлые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости

При приёме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжёлой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отёк развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжёлый отёк лёгких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки . Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии со включением диуретиков или короткого курса ГКС . При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинённым интервалом QT или с риском его удлинения (при гипокалиемии , , врождённом синдроме удлинённого интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия третьей или четвёртой степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приёма внутрь.

Форма выпуска, состав и упаковка

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50 и 70 мг, упакованных в полиэтиленовые флаконы и картонные пачки. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и цифирным кодом «528» — на другой. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400). В упаковку препарата помещён контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Примечания