Но́нсенс-опосре́дованный распа́д мРНК ( англ. nonsense-mediated mRNA decay, NMD ) — одна из нескольких цитоплазматических систем клетки , осуществляющих контроль качества мРНК . По пути NMD расщепляются мРНК , содержащие стоп-кодоны в неправильных местах (в открытых рамках считывания ) и, следовательно, неправильно сплайсированные . Таким образом, NMD предохраняет клетку от синтеза усечённых белков , которые могут оказаться опасными для клетки . Регулируя экспрессию генов, NMD оказывается вовлечённым в такие клеточные процессы, как рост и пролиферация , ответ на стресс или вирусное вторжение, регулирует работу приобретённого иммунитета , активность нейронов и поведение .

Нонсенс-опосредованный распад имеет важное клиническое значение. Во-первых, он смягчает симптомы многих наследственных заболеваний , не давая синтезироваться дефектным белкам. Во-вторых, мутации различных белков, регулирующих NMD, могут приводить к серьёзным нарушениям развития нервной системы , кроме того, они связаны с развитием специфических опухолей .

Возможно, нонсенс-опосредованный распад сыграл чрезвычайно важную роль в эволюции эукариот, позволяя им осваивать новые гены , образовывавшиеся при перестройках ДНК , так как давал возможность выбирать для трансляции лишь те мРНК, которые могут дать начало полноразмерным белкам .

История изучения

Первоначально NMD был описан у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и нематод Caenorhabditis elegans , однако к настоящему моменту этот путь обнаружен во всех исследованных клетках эукариот , а ключевые белки этого механизма консервативны от дрожжей до человека . Долгое время считалось, что NMD выступает только в роли защитного механизма, предотвращающего синтез дефектных белков, однако впоследствии было установлено, что его субстратом может быть существенная доля нормальных мРНК дикого типа . Поэтому нонсенс-опосредованный распад нужно рассматривать не только как защитный механизм, но и как фундаментальный механизм посттранскрипционной регуляции экспрессии генов у эукариот .

Общий принцип

Нонсенс-опосредованный распад активируется при транспорте мРНК из ядра в цитозоль . Когда 5'-конец мРНК выходит из ядерной поры , с ним связывается рибосома , начинающая трансляцию белка. При этом комплексы соединения экзонов ( англ. Exon junction complex, EJC ), связанные с мРНК на каждом сайте, по которому проходил сплайсинг, вытесняются движущейся рибосомой. Так как в норме стоп-кодон находится в конце последнего экзона, то после него на мРНК не должно находиться EJC. мРНК, у которых дело обстоит именно так, выпускаются в цитозоль, где завершается их трансляция. Если же, напротив, рибосома останавливается на преждевременном стоп-кодоне, то мРНК продолжает нести EJC. Такие мРНК подвергаются незамедлительной деградации. Таким образом, нонсенс-опосредованный распад обеспечивает контроль мРНК на выходе их из ядра .

Клиническое значение

Нонсенс-опосредованный распад может смягчать проявления многих наследственных заболеваний у индивидов, несущих одну нормальную аллель и одну мутированную аллель, содержащую нонсенс-мутацию . Такие мутации , изменяющие структуру белка , составляют примерно 15 % всех точечных мутаций , связанных с наследственными заболеваниями. Транскрипты, кодирующие аберрантные белки, будут разрушаться по пути NMD, и они не будут оказывать токсичное действие на клетку . Кроме того, эффективность NMD может быть напрямую связана с выраженностью симптомов и исходом болезни .

Как отмечалось выше, мутации различных белков, регулирующих NMD, могут быть связаны с нарушениями развития нервной системы и рядом видов рака .

Примечания

Литература

• Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. Молекулярная биология клетки / Пер. с англ. А. Н. Дьяконовой, А. В. Дюбы и А. А. Светлова. Под ред. Е. С. Шилова, Б. П. Копнина, М. А. Лагарьковой, Д. В. Купраша. — М.—Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2013. — Т. 2. — С. 1213. — 1052 с. — ISBN 978-5-4344-0137-1 .