Interested Article - Дегидрогеназный комплекс разветвлённых ?-кетокислот

marybeth
  • 2020-12-17
  • 2

Дегидрогеназный комплекс разветвлённых α-кетокислот , также дегидрогеназа α-кетокислот с разветвлённой цепью ( англ. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex , сокр. BCKDC или BCKDH комплекс) — мультиферментный комплекс , локализованный на внутренней мембране митохондрий . Данный комплекс катализирует реакцию окислительного декарбоксилирования разветвлённых α-кетокислот с короткой углеродной цепью. Дегидрогеназный комплекс структурно аналогичен пируватдегидрогеназному и α-кетоглутаратдегидрогеназному комплексам, образуя вместе с ними семейство митохондриальных ферментов, участвующих в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот.

Функции

Общая реакция, катализируемая дегидрогеназным комплексом альфа-кетокислот с разветвлённой цепью. Буквой R обозначены радикалы, соответствующих разветвлённых аминокислот.

В тканях животных и человека данный комплекс катализирует необратимую стадию деградации аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA) — L- изолейцина , L- валина и L- лейцина , воздействуя на их дезаминированные производные (L-2-кето-3-метилвалерат, 2-кетоизовалерат и 2-кетоизокапроат соответственно), и превращая их в КоА-эфиры: α-метилбутирил-КоА, изобутирил-КоА и изовалерил-КоА соответственно . У бактерий этот ферментный комплекс участвует в синтезе разветвлённых длинноцепочечных жирных кислот . У растений он участвует в синтезе разветвлённых длинноцепочечных углеводородов.

Структура

Данный комплекс состоит из трёх ферментных субъединиц (E 1 , E 2 и Е 3 ). Они используют в катализе следующие коферменты: тиаминпирофосфат, липоат, кофермент А, FAD (простетическая группа) и NAD + .

Ферменты Сокращение

Коферменты

3-Метил-2-оксобутаноат дегидрогеназа
: 		E1 Тиаминпирофосфат
(TПФ)
Дигидролипоилтрансацилаза
: 		E2 /
Кофермент A (CoA-SH)
Дигидролипоилдегидрогеназа
: 		E3 Флавинадениндинуклеотид (FAD)
Никотинамидадениндинуклеотид (NAD + )

Субъединица Е 1

Субъединица Е 1 — 3-метил-2-оксобутаноат дегидрогеназа или дегидрогеназа разветвлённых α-кетокислот (КФ ) использует в качестве кофермента тиаминпирофосфат (ТПФ). E 1 катализирует как декарбоксилирование α-кетокислоты, так и последующее восстановительное ацилирование липоильной части (другого каталитического кофактора), ковалентно связанной с E 2 .

Субъединица Е 2

Субъединица Е 2 (КФ ) — дегидролипоилтрансацилаза, катализирует перенос ацильной группы от липоильной на молекулу кофермента A (стехиометрический кофактор) .

Субъединица Е 3

Субъединица Е 3 или дегидролипоилдегидрогеназа (КФ ) — представляет собой флавопротеин, и он повторно окисляет восстановленные липоилсерные остатки E 2 с использованием FAD (каталитический кофактор) в качестве окислителя. Затем FAD передаёт протоны и электроны на NAD + (стехиометрический кофактор) для завершения цикла реакции.

Механизм катализа

Как упоминалось ранее, основная функция дегидрогеназного комплекса у млекопитающих заключается в катализе необратимого этапа катаболизма аминокислот с разветвлённой цепью. Однако BCKDC имеет относительно широкую специфичность, также окисляя 4-метилтио-2-оксобутират и 2-оксобутират со сравнимыми скоростями и с аналогичными значениями Km, что и для его аминокислотных субстратов с разветвлённой цепью . BCKDC также будет окислять пируват, но при такой медленной скорости эта побочная реакция имеет очень малое физиологическое значение .

Механизм реакции следующий . Обратите внимание на то, что любая из нескольких α-кетокислот с разветвлённой цепью может быть использована в качестве исходного вещества; в этом примере α-кетоизовалерат был произвольно выбран в качестве субстрата дегидрогеназного комплекса.

ПРИМЕЧАНИЕ. Стадии 1 и 2 протекают в домене E 1 .

Стадия 1 : α-кетоизовалерат объединяется с тиаминпирофосфатом (ТПФ) и затем декарбоксилируется.

Присоединение α-кетоизовалерата к ТПФ и последующее декарбоксилирование.

Стадия 2 : 2-метилтилпропанол-TПФ окисляется с образованием ацильной группы при одновременном переносе её на липоильный кофактор субъединицы E 2 . Обратите внимание, что TПФ регенерируется.

Одновременный процесс окисления 2-метилпропанол-ТПФ, с образованием ацильного остатка и его перенос на липоат Также происходит регенерация ТПФ.

ПРИМЕЧАНИЕ: Ацилированное липоильное плечо теперь покидает E 1 и переходит на активный сайт E 2 , где происходит стадия 3.

Стадия 3 : На субъединице Е 2 происходит перенос ацильной группы на молекулу кофермента А.

Перенос ацильной группы на КоА.

ПРИМЕЧАНИЕ: уменьшенное липоильное плечо теперь переходит на субъединицу E 3 , где происходят стадии 4 и 5.

Стадия 4 : Окисление липоильной части коферментом FAD, как показано на рисунке.

Окисление липоильного фрагмента коферментом FAD.

Стадия 5 : Реокисление молекул FADH 2 до FAD с образованием NADH:

FADH 2 + NAD + = FAD + NADH•Н

Заболевания, связанные с дефектами комплекса

Дефицит любого из ферментов этого комплекса, а также ингибирование комплекса в целом приводит к накоплению в организме аминокислот с разветвлённой цепью и их производных, в частности кетокислот, которые приводят к патологии, известной как болезнь кленового сиропа или лейциноз . Кетокислоты придают специфический сладкий запах (схожий с карамелью или жжённым сахаром) выделениям организма (таким как ушная сера и моча), откуда и следует название заболевания . Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и относится к так называемым орфанным (редким) заболеваниям.

Данный ферментный комплекс является аутоантигеном (собственный антиген, который приобрёл чужеродную специфичность), распознаваемым при первичном билиарном циррозе, острой форме печеночной недостаточности. Антитела, по-видимому, распознают окисленный белок, возникший в результате воспалительных иммунных реакций. Некоторые из этих воспалительных реакций объясняются чувствительностью к глютену . Другие митохондриальные аутоантигены включают пируватдегидрогеназу и оксоглутаратдегидрогеназу с разветвлённой цепью, которые являются антигенами, распознаваемыми антимитохондриальными антителами (AMA).

Мутации гена BCKDK , продукт которого в норме регулирует работу комплекса, могут вызывать его повышенную активность, приводящую к недостаточности аминокислот с разветвлённой цепью. Заболевание было впервые описано в 2012 году под названием « недостаточность киназы дегидрогеназы кетокислот с разветвлённой цепью ». У пациентов отмечается задержка развития , симптомы аутизма , развиваются эпилептические приступы .

Примечания

  1. Indo I, Kitano A, Endo F, Akaboshi I, Matsuda I (1987). . J Clin Invest . 80 (1): 63—70. doi : . PMC . PMID .
  2. Yeaman SJ (1989). . Biochem. J . 257 (3): 625—632. doi : . PMC . PMID .
  3. Rodwell, Vector. 29 // Harper's illustrated biochemistry. — USA : McGraw Hill, 2015. — P. 310. — ISBN 978-0-07-182537-5 .
  4. Broquist HP, Trupin JS (1966). . Annual Review of Biochemistry . 35 : 231—247. doi : .
  5. Harris RA, Paxton R, Powell SM, Goodwin GW, Kuntz MJ, Han AC (1986). . Adv Enzyme Regul . 25 : 219—237. doi : . PMID .
  6. Namba Y, Yoshizawa K, Ejima A, Hayashi T, Kaneda T (1969). . J Biol Chem . 244 (16): 4437—4447. doi : . PMID .
  7. Lennarz WJ; et al. (1961). "The role of isoleucine in the biosynthesis of branched-chain fatty acids by micrococcus lysodeikticus". Biochemical and Biophysical Research Communications . 6 (2): 1112—116. doi : . PMID .
  8. Heffelfinger SC, Sewell ET, Danner DJ (1983). "Identification of specific subunits of highly purified bovine liver branched-chain ketoacid dehydrogenase". Biochemistry . 22 (24): 5519—5522. doi : . PMID .
  9. Jones SM, Yeaman SJ (1986). . Biochemical Journal . 237 (2): 621—623. doi : . PMC . PMID .
  10. Pettit FH, Yeaman SJ, Reed LJ (1978). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 75 (10): 4881—4885. doi : . PMC . PMID .
  11. Damuni Z, Merryfield ML, Humphreys JS, Reed LJ (1984). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 81 (14): 4335—4338. doi : . PMC . PMID .
  12. Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 478-79. Print.
  13. Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H (April 1999). "4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease". Journal of Inherited Metabolic Disease . 22 (2): 107—114. doi : . PMID . S2CID .
  14. Leung PS, Rossaro L, Davis PA, et al. (2007). . Hepatology . 46 (5): 1436—42. doi : . PMC . PMID .
  15. Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, Silhavy JL, Kara M, Khalil RO, Ben-Omran T, Ercan-Sencicek AG, Hashish AF, Sanders SJ, Gupta AR, Hashem HS, Matern D, Gabriel S, Sweetman L, Rahimi Y, Harris RA, State MW, Gleeson JG (October 2012). . Science (New York, N.Y.) . 338 (6105): 394—7. doi : . PMC . PMID .
Источник —

marybeth
  • 2020-12-17
  • 2
  • Tags:

Same as Дегидрогеназный комплекс разветвлённых ?-кетокислот

The title for the last searches