Интегральный мембранный белок NKG2-D II типа (NKG2-D type II integral membrane protein; CD314) — трансмембранный белок семейства CD94/NKG2 рецепторов лектина типа С , продукт гена человека KLRK1 , локализованного NK -генном комплексе на 6-й хромосоме у мыши и 12-й хромосоме у человека . У человека белок экспрессирован на естественных киллерах , γδ-T-лимфоцитах и CD8 + αβ T-клетках и активированных макрофагах . NKG2D является рецептором к самоиндуцированным белкам-антигенам семейств MIC и RAET1/ULBP , которые появляются на поверхности клеток, находящихся в стрессовом состоянии, злокачественных клеток и инфицированных клеток .

Структура

У человека рецепторный комплекс NKG2D представляет собой гексамерную структуру. NKG2D сам по себе образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда . Каждый мономер NKG2D связан с адаптерным сигнальным димерным белком за счёт электростатических взаимодействий между положительно-заряженным остатком аргинина на рецепторе и отрицательно-заряженными остатками аспарагиновой кислоты трансмембранного фрагмента адаптерного белка . После связывания лиганда адаптерный белок DAP10 переносит сигнал за счёт рекрутирования субъединицы p85 PI3K и комплекса - , которые заппускают дальнейший перенос сигнала .

У мыши за счёт альтернативного сплайсинга образуется две изоформы NKG2D : длинная NKG2D-L и короткая NKG2D-S . Длинная изоформа NKG2D-L подобно белку человека связывает DAP10 , а короткая изоформа два адаптерные белка DAP10 и . . При этом DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс - , а DAP12 , имеющий активирующий ITAM -мотив, активирует сигнальные пути тирозаинкиназ и .

Лиганды NKG2D

Лигандами NKG2D являются самоиндуцирующие белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют в крайне низком уровне на поверхности нормальных клеток, но экспрессируются на поверхности инфицированных, трансформированных, сенильных и стрессированных клеток. Их экспрессия может регулироваться на различных уровнях несколькими стрессовыми сигнальными путями . Один из наиболее важных таких механизмов — ответ на поврежденную ДНК. Генотоксический стресс, задержка репликации ДНК, плохорегулируемая клеточная пролиферация при онкогенезе , вирусная репликация или некоторые вирусные продукты активируют киназы ATM и ATR . Эти киназы активизируют ответ на повреждение ДНК, который участвует в повышении уровня экспрессии лигандов NKG2D. Таким образом, ответ на повреждение ДНК регулирует врождённый иммунный ответ на наличие потенциально опасных клеток .

Все лиганды NKG2D являются гомологичными молекулами MHC класса I и относятся к двым семействам: MIC и RAET1/ULBP .

Лиганды семейства MIC

Гены семейства MIC расположены в главном комплексе гистосовместимости (MHC) и включают 8 членов (от MICA до MICG ), из которых только MICA и образуют функциональные транскирты. Белки этого семейства присутствуют только у человека и отсутствуют у мыши .

Лиганды семейства RAET1/ULBP

Среди известных членов семейства генов RAET1/ULBP у человека 6 генов кодируют функциональные белки: , , , , , . У мыши ортологи семейства RAET1/ULBP делятся на 3 подсемейства: Rae-1 , H60 и MULT-1 .

Функции

NKG2D является основным распознающим рецептором, отвечающим за детекцию и элиминирование трансформированных и инфицированных клеток, так как лиганды этого рецептора индуцируются в результате инфекции или геномного стресса, такого как онкогенез . У естественных киллеров NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызвать цитотоксическую реакцию иммунных клеток. На поверхности CD8 ⁺ T-клеток рецептор NKG2D обеспечивает костимулирующий сигнал, который активирует клетки .

Роль при вирусной инфекции

Вирусы являются внутриклеточными патогенами и могут вызывать экспрессию стрессовых лигандов NKG2D . Поскольку NKG2D — важный иммунный фактор в антивирусном контроле, последние вырабатывают адаптивные механизмы, чтобы избежать его . Так, цитомегаловирус содержит ген белка UL16 , который связывает лиганды NKG2D ULBP1 , ULBP2 (отсюда и название последних) и MICB и, таким образом, предотвращает появление этих лигандов на поверхности заражённой клетки .

Роль в контроле онкогенеза

Поскольку раковые клетки находятся в стрессовом состоянии, у них экспрессируются лиганды NKG2D , что вызывает их чувствительность к лизису естественными киллерами. Таким образом, только раковые клетки, которые способны избежать этого могут размножаться .

Роль в очистке от стареющих клеток

При клеточном старении в результате ответа на повреждение ДНК клетки экспрессируют лиганды NKG2D , что способствует их лизису, опосредованному естественными киллерами за счёт гранулярного экзоцитоза .

Примечания