Протокадгерины ( Pcdhs ) являются крупнейшей подгруппой кадгеринов -- надсемейства гомофильных белков клеточной адгезии . Были обнаружены группой Синтаро Судзуки. Фрагменты ПЦР ( англ. PCR ), соответствующие протокадгеринам, были обнаружены как у позвоночных, так и беспозвоночных . Эта распространенность у широкого круга видов предполагает, что фрагменты были частью древнего кадгерина и поэтому были названы «протокадгеринами». Из примерно 70 генов Pcdh, идентифицированных в геномах млекопитающих, более 50 расположены в тесно связанных генных кластерах на одной и той же хромосоме . До недавнего времени предполагалось, что такая организация может быть обнаружена только у позвоночных , однако при изучении генома калифорнийских двупятнистых осьминогов , обнаружилось неожиданное обилие генов группы протокадгеринов .

Классификация

У млекопитающих определены два типа генов Pcdh: некластеризованные Pcdh, распределенные по всему геному; и сгруппированные Pcdhs, организованные в три кластера генов, обозначенных α, β, γ, которые в геноме мыши включают 14, 22 и 22, соответственно, больших вариабельных экзонов, расположенных тандемно. Каждый экзон транскрибируется со своего промотора-хозяина и кодирует: весь внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий и вариабельный внутриклеточный домен соответствующего белка Pcdh, который отличается от внутриклеточного домена кадгерина отсутствием прикрепления к цитоскелету через катенин .

Более того, эти сгруппированные гены Pcdh преимущественно проявляются в развивающейся нервной системе и, поскольку различные субнаборы генов Pcdhs по-разному проявляются в отдельных нейронах, в результате этой комбинаторной экспрессии может возникать огромное разнообразие клеточной поверхности . Это привело к предположениям, а затем и к теории о том, что Pcdhs могут предоставлять синаптический адресный код для соединения нейронов, или одноклеточный штрих-код аналогичный тому, который приписывается белкам DSCAM беспозвоночных. Хотя DSCAM позвоночных не обладают таким разнообразием, как их аналоги беспозвоночных, селективная транскрипция отдельных изоформ Pcdh может быть достигнута путём выбора промотора с последующим альтернативным цис-сплайсингом пре-мРНК, что увеличивает количество возможных комбинаций.

Функции

Гомофильные взаимодействия и внутриклеточная передача сигналов

Сгруппированные белки Pcdhs обнаруживаются по всей соме нейронов, дендритам и аксонам и наблюдаются в синапсах и конусах роста . Подобно классическим кадгеринам, члены семейства Pcdhs, как было показано, также опосредуют межклеточную адгезию в клеточных анализах и большинство из них участвуют в гомофильных транс-взаимодействиях . Schreiner и Weiner показали, что белки Pcdha и γ могут образовывать мультимерные комплексы. Если бы все три класса Pcdhs могли участвовать в мультимеризации стохастически экспрессируемых изоформ Pcdhs, тогда нейроны могли бы продуцировать большое количество различных гомофильных взаимодействующих единиц, значительно увеличивая разнообразие клеточной поверхности больше, чем то, которое обеспечивается только стохастической экспрессией генов .

Что касается цитоплазматического домена, то все три класса кластеризованных белков Pcdhs различны, хотя они строго консервативны в эволюции позвоночных, указывая на консервативную клеточную функцию . Это подтверждается большим количеством других взаимодействующих белков, включая фосфатазы, киназы, молекулы адгезии и синаптические белки . Цитоплазматический домен также обеспечивает внутриклеточное удержание, свойство, которое отличает сгруппированные протокадгерины от родственных классических кадгеринов . Кроме того, было показано, что Pcdhs протеолитически процессируются комплексом γ-секретазы, , который высвобождает в цитоплазму растворимые внутриклеточные фрагменты, которые могут иметь широкий спектр функций, действующих локально в цитоплазме и/или даже регулирующих гены. Экспрессия аналогична другим белкам клеточной поверхности, таким как Notch и N-кадгерин . Поскольку эти молекулы участвуют во многих процессах развития, таких как направление аксонов и разветвление дендритов , мутации в генах Pcdhs и их экспрессия могут играть роль в синдроме Дауна , Ретта , а также в синдроме ломкой Х-хромосомы , шизофрении и нейродегенеративных заболеваниях .

Цитоплазматический домен Pcdh-альфа можно разделить на два специфических типа. Оба они усиливают гомофильные взаимодействия. Они связаны с нейрофилламентом ^{[ уточнить ]} М и фасцином соответственно .

Примечания

Комментарии

Источники

Литература

• Данна Стоф. Осьминоги, каракатицы, адские вампиры. 500 миллионов лет истории головоногих моллюсков = Danna Staaf. Monarchs of the Sea: The Extraordinary 500-Million-Year History of Cephalopods.. — М. : Альпина нон-фикшн, 2023. — 278 с. — ISBN 978-5-00139-867-7 .