Глутаминаза
Вероятная глутаминаза из Bacillus subtilis в комплексе с 6-диазо-5-оксо-ʟ-норлейцином.
Идентификаторы
Символ	Glutaminase
Pfam
Pfam clan
Доступные структуры белков
Pfam
PDB	; ;

Глутаминаза , также глутаминогидролаза ( англ. glutaminase I, L-glutaminase, glutamine aminohydrolase , сокр. GLS ) — фермент ( КФ ), из семейства амидогидролазы (класс гидролазы ), который катализирует реакцию гидролитического расщепления молекул глутамина до глутамата и аммиака (точнее ионов аммония ). Схема реакции:

+ H ₂ O → + NH ₄ ⁺ .

Глутаминаза имеет тканеспецифические изоферменты . Глутаминаза играет важную роль в азотистом обмене, в частности в регуляции и утилизации токсичного аммиака (посредством превращения его в мочевину ). Глутаминазы обнаружены в нервных и глиальных клетках всех высших организмов и могут активироваться фосфатами и ионами кальция (Са ²⁺ ) .

Изоферменты глутаминазы у человека представлены в виде двух типов:

• почечный тип или глутаминаза I (2-формы)
• печёночный тип или глутаминаза II (2-формы).

Глутаминаза I кодируется геном , который расположен на длинном плече (q-плече) 2-й хромосомы . Ген, кодирующий глутаминазу II — , локализован на длинном плече (q-плече) 12-й хромосомы .

Структура

Структура глутаминазы была определена с помощью рентгеновской дифракции с разрешением до 1,73 Å (0,173 нм). В длину этот димерный белок состоит из 2 цепей, содержащих 305 аминокислотных остатков. На каждой цепи 23 % аминокислотного состава, или 71 остаток, приходится на 8 спиралей. Двадцать один процент, или 95 остатков, составляют 23 бета-листа .

Тканевое распределение

Глутаминаза экспрессируется и активна в перипортальных гепатоцитах , где она синтезирует протонированный аммиак (ионы аммония NH ₄ ⁺ ), для дальнейшего его превращения в мочевину, как и глутаматдегидрогеназа . Глутаминаза также экспрессируется в почечных канальцев, где образующийся аммиак выводится в виде ионов аммония. Эта экскреция ионов аммония является важным механизмом почечной регуляции кислотно-основного состояния . При хроническом ацидозе в почках индуцируется глутаминаза, что приводит к увеличению количества выделяемых ионов аммония. Глутаминазу можно обнаружить и в кишечнике , при этом печёночный портальный аммиак может достигать концентрации 0,26 мМ (по сравнению с аммиаком артериальной крови 0,02 мМ).

Одна из наиболее важных ролей глутаминазы — в аксональных терминалях нейронов центральной нервной системы . Глутамат — самый распространённый возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС. После высвобождения в синапсе для нейротрансмиссии глутамат быстро поглощается близлежащими астроцитами , которые превращают его в глутамин . Затем этот глутамин поступает в пресинаптические терминали нейронов, где глутаминазы превращают его обратно в глутамат для загрузки в синаптические везикулы . Хотя в мозге экспрессируются глутаминазы как " почечного " (GLS1), так и " печёночного " (GLS2) типа, GLS2, по имеющимся данным, существует только в клеточных ядрах нейронов ЦНС .

Регуляция

АДФ — сильнейший адениновый нуклеотидный активатор глутаминазы. Исследования также показали, что АДФ снижает K _m для глутамина и увеличивает V _max . Они обнаружили, что эти эффекты ещё больше усиливаются в присутствии АТФ .

Конечный продукт реакции глутаминазы, глутамат, является сильным ингибитором реакции. Таким образом, изменения в глутаматдегидрогеназе, которая превращает глутамат в 2-оксоглутарат и тем самым снижает внутримитохондриальный уровень глутамата, являются важным механизмом регуляции активности глутаминазы.

Предполагается, что фосфат-активируемая митохондриальная глутаминаза (GLS1) связана с повышением метаболизма, снижением уровня внутриклеточных реактивных форм кислорода (АФК) и общим снижением окисления ДНК как в нормальных, так и в стрессовых клетках. Предполагается, что контроль GLS2 над уровнем АФК способствует "усилению возможности p53 защищать клетки от накопления геномных повреждений и позволяет клеткам выживать после лёгкого и поддающегося восстановлению генотоксического стресса" .

Изоферменты

У человека экспрессируются 4 изоформы глутаминазы. GLS1 кодирует 2 типа глутаминазы почечного типа с высокой активностью и низким K _m . GLS2 кодирует 2 формы глутаминазы печёночного типа с низкой активностью и аллостерической регуляцией .

Клиническое значение

Многие виды рака зависят от глутаминазы, поэтому ингибиторы глутаминазы были предложены в качестве средства лечения рака . Некоторые ингибиторы глутаминазы, такие как JHU-083 , находятся в стадии клинических испытаний. В 2021 году было сообщено, что ингибитор GLS1 устраняет стареющие клетки из различных органов и тканей у пожилых мышей, облегчая возраст-ассоциированную дисфункцию тканей. Результаты свидетельствуют о том, что стареющие клетки зависят от глутаминолиза, и ингибирование глутаминазы I может быть перспективной стратегией для индуцирования сенолиза (гибель постаревших клеток) in vivo .

Примечания