Interested Article - ARAF

doriana
  • 2020-07-12
  • 1

Серин/треониновая протеинкиназа A-Raf , или A-Raf , — фермент семейства . Продукт гена ARAF . A-Raf — член семейства серин/треониновых протеинкиназ , которые участвуют в сигнальных путях MAPK .

Функции

Киназа A-Raf изучена значительно хуже, чем другие члены семейства Raf ( Raf-1 и ). Все три киназы Raf обладают похожими свойствами и играют важную роль в сигнальных путях MAPK , однако биологические функции A-Raf слабо изучены.

A-Raf имеет несколько особенностей, которые отличают её. Эта киназа единственная из группы Raf, которая регулируется стероидными гормонами . Кроме этого, A-Raf характеризуется несколькими аминокислотными заменами в отрицательно-заряженном участке, расположенным выше киназмого домена. Это может объяснять относительно низкую базальную активность фермента .

Так же как Raf-1 и B-Raf, A-Raf активирует киназы MEK, которые, в свою очередь, активируют ERK и, в конечном итоге, приводят к клеточному росту и делению. Все три белка Raf локализованы в цитозоле и в своём неактивном состоянии связаны с 14-3-3. В присутствии активного Ras они переходят на плазматическую мембрану . A-Raf имеет самую низкую активность к белкам MEK среди белков семейства киназ Raf . Таким образом, A-Raf, вероятно, имеет и другие функции не связанные с сигнальными путями MAPK или участвует в ассистировании другим киназам Raf в активации этих сигнальных путей. Кроме фосфорилирования MEK A-Raf способна также ингибировать супрессор опухоли и проапоптозную киназу MST2, которая не входит в сигнальные пути MAPK. При этом ингибируя MST2, A-Raf предотвращает апоптоз . Такая антиапоптозная активность имеется только у полноцепочечной изоформы белка A-Raf, которую обеспечивает фактор сплайсинга hnRNP H. Если экспрессия фактора hnRNP H снижена в клетке, ген ARAF подвергается альтернативному сплайсингу и предотвращает образование полноцепочечной изоформы A-RAF . Часто у опухолевых клеток экспрессия hnRNP H повышена, что приводит к образованию полноцепочечной A-Raf, ингибирующей апоптоз и позволяющей опухолевым клеткам выживать.

A-Raf также связывается с пируваткиназой M2 (PKM2), не связанной с сигнальными путями MAPK. PKM2 — изоформа пируваткиназы, которая ответственна за развитие эффекта Варбурга у опухолевых клеток . A-Raf повышает активность этой пируваткиназы за счёт конформационного изменения PKM2. Это конформационное изменение приводит к переходу PKM2 от малоактивной димерной формы к активной тетрамерной форме. В опухолевых клетках соотношение димерной и тетрамерной форм PKM2 определяет что происходит с глюкозой. Если PKM2 находится в димерной форме глюкоза включается в процесс синтеза таких клеточных компонентов, как нуклеиновые кислоты, аминокислоты или фосфолипиды. В присутствии полноцепочечной A-Raf фермент PKM2 находится предпочтительно в активной тетрамерной форме. Это приводит к превращению глюкозы в пируват и лактат, продуцирующих энергию для клетки. Таким образом, A-Raf вовлечён в регуляцию метаболизма и трансформацию клеток, что играет важную роль в опухолеобразовании .

Предложена также модель, по которой A-Raf связана с эндоцитозом . Активация рецепторных тирозаинкиназ приводит к опосредованной RAS стимуляции киназ Raf, включая A-Raf. После активации A-Raf с мембранными доменами, обогащённым фосфатидилинозитол-4.5-бифосфатом (PtdIns (4,5)P 2 ) и может служить сигналом эндосом. Это приводит к активации как основного регулятора эндосомного транспорта .

Взаимодействия

ARAF взаимодействует со следующими клеточными белками:

Литература

  • Belanger B. F., Williams W. J., Yin T. C. A flexible renewal process simulator for neural spike trains (англ.) // IEEE Trans Biomed Eng : journal. — 1976. — Vol. 23 , no. 3 . — P. 262—266 . — doi : . — .
  • Popescu N. C., Mark G. E. Localization of the pKs gene, a raf related sequence on human chromosomes X and 7 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1989. — Vol. 4 , no. 4 . — P. 517—519 . — .
  • Beck T. W., Huleihel M., Gunnell M., Bonner T. I., Rapp U. R. The complete coding sequence of the human A-raf-1 oncogene and transforming activity of a human A-raf carrying retrovirus (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1987. — Vol. 15 , no. 2 . — P. 595—609 . — doi : . — . — PMC .
  • Papin C., Eychène A., Brunet A., Pagès G., Pouysségur J., Calothy G., Barnier J. V. B-Raf protein isoforms interact with and phosphorylate Mek-1 on serine residues 218 and 222 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1995. — Vol. 10 , no. 8 . — P. 1647—1651 . — .
  • Lee J. E., Beck T. W., Brennscheidt U., DeGennaro L. J., Rapp U. R. (англ.) // Genomics : journal. — 1994. — Vol. 20 , no. 1 . — P. 43—55 . — doi : . — .
  • Alessi D. R., Saito Y., Campbell D. G., Cohen P., Sithanandam G., Rapp U., Ashworth A., Marshall C. J., Cowley S. Identification of the sites in MAP kinase kinase-1 phosphorylated by p74raf-1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — Vol. 13 , no. 7 . — P. 1610—1619 . — doi : . — . — PMC .
  • Gardner A. M., Vaillancourt R. R., Johnson G. L. Activation of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase by G protein and tyrosine kinase oncoproteins (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1993. — Vol. 268 , no. 24 . — P. 17896—17901 . — .
  • Andersson B., Wentland M. A., Ricafrente J. Y., Liu W., Gibbs R. A. A "double adaptor" method for improved shotgun library construction (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1996. — Vol. 236 , no. 1 . — P. 107—113 . — doi : . — .
  • Wu X., Noh S. J., Zhou G., Dixon J. E., Guan K. L. Selective activation of MEK1 but not MEK2 by A-Raf from epidermal growth factor-stimulated Hela cells (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1996. — Vol. 271 , no. 6 . — P. 3265—3271 . — doi : . — .
  • Boldyreff B., Issinger O. G. A-Raf kinase is a new interacting partner of protein kinase CK2 beta subunit (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 403 , no. 2 . — P. 197—199 . — doi : . — .
  • Yu W., Andersson B., Worley K. C., Muzny D. M., Ding Y., Liu W., Ricafrente J. Y., Wentland M. A., Lennon G., Gibbs R. A. Large-scale concatenation cDNA sequencing (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 7 , no. 4 . — P. 353—358 . — doi : . — . — PMC .
  • Yuryev A., Ono M., Goff S. A., Macaluso F., Wennogle L. P. Isoform-specific localization of A-RAF in mitochondria (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 20 , no. 13 . — P. 4870—4878 . — doi : . — . — PMC .
  • King T. R., Fang Y., Mahon E. S., Anderson D. H. Using a phage display library to identify basic residues in A-Raf required to mediate binding to the Src homology 2 domains of the p85 subunit of phosphatidylinositol 3'-kinase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — Vol. 275 , no. 46 . — P. 36450—36456 . — doi : . — .
  • Fang Y., Johnson L. M., Mahon E. S., Anderson D. H. Two phosphorylation-independent sites on the p85 SH2 domains bind A-Raf kinase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 290 , no. 4 . — P. 1267—1274 . — doi : . — .
  • Yin X. L., Chen S., Yan J., Hu Y., Gu J. X. Identification of interaction between MEK2 and A-Raf-1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 1589 , no. 1 . — P. 71—6 . — doi : . — .
  • Yin X. L., Chen S., Gu J. X. Identification of TH1 as an interaction partner of A-Raf kinase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 231 , no. 1—2 . — P. 69—74 . — doi : . — .
  • Yuryev A., Wennogle L. P. Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis (англ.) // Genomics : journal. — 2003. — Vol. 81 , no. 2 . — P. 112—125 . — doi : . — .
  • Liu W., Shen X., Yang Y., Yin X., Xie J., Yan J., Jiang J., Liu W., Wang H., Sun M., Zheng Y., Gu J. Trihydrophobin 1 is a new negative regulator of A-Raf kinase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — Vol. 279 , no. 11 . — P. 10167—10175 . — doi : . — .

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. .
  6. Mark G. E., Seeley T. W., Shows T. B., Mountz J. D. Pks, a raf-related sequence in humans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1986. — September ( vol. 83 , no. 17 ). — P. 6312—6316 . — doi : . — . — PMC .
  7. Lee, J. E.; Beck, T. W.; Wojnowski, L.; Rapp, U. R. Regulation of A-raf expression (англ.) // (англ.) ( . — 1996. — 18 April ( vol. 12 , no. 8 ). — P. 1669—1677 . — ISSN . — .
  8. Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes C. A.; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. Unique N-region determines low basal activity and limited inducibility of A-RAF kinase: the role of N-region in the evolutionary divergence of RAF kinase function in vertebrates (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2007. — 7 September ( vol. 282 , no. 36 ). — P. 26575—26590 . — ISSN . — doi : . — .
  9. Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin. A-Raf and Raf-1 work together to influence transient ERK phosphorylation and Gl/S cell cycle progression (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — 25 April ( vol. 24 , no. 33 ). — P. 5207—5217 . — ISSN . — doi : . — .
  10. Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter. Raf Family Kinases Old Dogs Have Learned New Tricks (англ.) // Genes & Cancer : journal. — 2011. — 1 March ( vol. 2 , no. 3 ). — P. 232—260 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  11. Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2010. — 15 February ( vol. 70 , no. 4 ). — P. 1679—1688 . — ISSN . — doi : . — . — PMC . 18 февраля 2020 года.
  12. Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth (англ.) // Nature : journal. — 2008. — 13 March ( vol. 452 , no. 7184 ). — P. 230—233 . — ISSN . — doi : . — .
  13. Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes C. A.; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — 1 November ( vol. 27 , no. 6B ). — P. 3963—3971 . — ISSN . — . 18 февраля 2020 года.
  14. Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. A-RAF Kinase Functions in ARF6 Regulated Endocytic Membrane Traffic (англ.) // PLoS ONE : journal. — 2009. — 27 February ( vol. 4 , no. 2 ). — P. e4647 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  15. ↑ Yuryev A., Wennogle L. P. Novel raf kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis (англ.) // Genomics : journal. — 2003. — February ( vol. 81 , no. 2 ). — P. 112—125 . — doi : . — .
  16. Yin X. L., Chen S., Yan J., Hu Y., Gu J. X. Identification of interaction between MEK2 and A-Raf-1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — February ( vol. 1589 , no. 1 ). — P. 71—6 . — doi : . — .
  17. ↑ Yuryev A., Ono M., Goff S. A., Macaluso F., Wennogle L. P. Isoform-Specific Localization of A-RAF in Mitochondria (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — July ( vol. 20 , no. 13 ). — P. 4870—4878 . — doi : . — . — PMC .
  18. Yin X. L., Chen S., Gu J. X. Identification of TH1 as an interaction partner of A-Raf kinase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — February ( vol. 231 , no. 1—2 ). — P. 69—74 . — doi : . — .

Ссылки

Источник —

doriana
  • 2020-07-12
  • 1
  • Tags:

Same as ARAF

The title for the last searches