Interested Article - Глюкокортикоидный рецептор

sigourney
  • 2020-08-29
  • 1

Глюкокортикоидный рецептор ( англ. GR ), также известный как NR3C1 — белок человека , рецептор глюкокортикоидов и фактор транскрипции . Относится к ядерным рецепторам , что отражено в названии ( англ. nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 , NR3C1 ).

Альтернативный сплайсинг порождает три изоформы рецептора: альфа, бета и гамма .

GR экспрессируется почти в каждой клетке организма и регулирует гены , контролирующие развитие, метаболизм и иммунный ответ . Поскольку ген рецептора экспрессируется в нескольких формах, он оказывает множество различных ( плейотропных ) эффектов в разных частях тела.

Когда глюкокортикоиды связываются с GR, основной механизм их действия заключается в регуляции транскрипции генов . Несвязанный рецептор находится в цитозоле клетки. После связывания рецептора с глюкокортикоидом комплекс рецептор-глюкокортикоид может пойти по одному из двух путей. Активированный комплекс GR повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре или подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле (предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро).

У человека ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор — , локализован на длинном плече (q-плече) 5-й хромосомы .

Структура

Как и другие , глюкокортикоидный рецептор имеет модульную структуру и содержит следующие домены (обозначены A - F):

  • A/B — N-концевой регуляторный домен
  • C — ДНК-связывающий домен (DBD)
  • D — шарнирная область
  • E — лиганд-связывающий домен (LBD)
  • F — С-концевой домен.

Связывание лиганда и ответная реакция

В отсутствие гормона глюкокортикоидный рецептор (GR) находится в цитозоле в комплексе с различными белками, включая белок теплового шока 90 (hsp90), белок теплового шока 70 (hsp70) и белок (FK506-связывающий белок 4) . Эндогенный глюкокортикоидный гормон кортизол диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (GR), что приводит к высвобождению белков теплового шока . Образовавшаяся активированная форма GR имеет два основных механизма действия — трансактивацию и трансрепрессию , описанные ниже.

Трансактивация

Прямой механизм действия включает гомодимеризацию рецептора, транслокацию посредством активного транспорта в клеточное ядро и связывание со специфическими чувствительными элементами ДНК , активирующими транскрипцию генов. Этот механизм действия называется трансактивацией.

Трансрепрессия

В отсутствие активированного GR другие транскрипционные факторы , такие как NF-κB или AP-1, сами способны трансактивировать гены-мишени . Однако активированный GR может вступать в комплекс с этими другими транскрипционными факторами и препятствовать их связыванию с генами-мишенями, что приводит к подавлению экспрессии генов , которые обычно повышаются NF-κB или AP-1. Этот непрямой механизм действия называется трансрепрессией. Трансрепрессия GR через NF-κB и AP-1 ограничена только определёнными типами клеток и не считается универсальным механизмом репрессии IκBα .

Клиническое значение

GR аномален при семейной глюкокортикоидной резистентности .

В структурах центральной нервной системы глюкокортикоидный рецептор вызывает всё больший интерес как новый представитель нейроэндокринной интеграции, функционирующий в качестве основного компонента эндокринного влияния — в частности, стрессового ответа — на мозг. В настоящее время рецептор участвует как в краткосрочных, так и в долгосрочных адаптациях в ответ на стресс и может иметь решающее значение для понимания психологических расстройств, включая некоторые или все подтипы депрессии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) . Действительно, давние наблюдения, такие как дисрегуляции настроения, характерные для болезни Кушинга , демонстрируют роль кортикостероидов в регуляции психологического состояния; последние достижения показали взаимодействие с норадреналином и серотонином на нейронном уровне .

При преэклампсии (гипертоническом заболевании, часто встречающемся у беременных женщин) в крови матери повышается уровень последовательности миРНК , возможно, нацеленной на этот белок. Скорее, в плаценте повышается уровень экзосом , содержащих эту миРНК, что может привести к ингибированию трансляции молекулы. Клиническое значение этой информации пока не выяснено .

Взаимодействия

Глюкокортикоидный рецептор взаимодействует с:

Примечания

  1. Oakley, R. H. : [ англ. ] / R. H. Oakley, M. Sar, J. A. Cidlowski // Journal of Biological Chemistry . — 1996. — Vol. 271, no. 16 (April). — P. 9550—9559. — doi : . — PMID .
  2. Rivers, C. : [ англ. ] / C. Rivers, A. Levy, J. Hancock … [ et al. ] // (англ.) ( . — 1999. — Vol. 84, no. 11 (November). — P. 4283—4286. — doi : . — PMID .
  3. Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, et al. (December 2006). "International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors". Pharmacological Reviews . 58 (4): 782—797. doi : . PMID . S2CID . [Free full text]
  4. Rhen T, Cidlowski JA (October 2005). "Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs". The New England Journal of Medicine . 353 (16): 1711—1723. doi : . PMID . S2CID .
  5. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R, et al. (December 1985). . Nature . 318 (6047): 635—641. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  6. Francke U, Foellmer BE (May 1989). "The glucocorticoid receptor gene is in 5q31-q32 [corrected]". Genomics . 4 (4): 610—612. doi : . PMID .
  7. Kumar R, Thompson EB (May 1999). "The structure of the nuclear hormone receptors". Steroids . 64 (5): 310—319. doi : . PMID . S2CID .
  8. Kumar R, Thompson EB (April 2005). "Gene regulation by the glucocorticoid receptor: structure:function relationship". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 94 (5): 383—394. doi : . PMID . S2CID .
  9. Chaperoning of glucocorticoid receptors // Molecular Chaperones in Health and Disease. — 2006. — Vol. 172. — P. 111–138. — ISBN 978-3-540-25875-9 . — doi : .
  10. Buckingham JC (January 2006). . British Journal of Pharmacology . 147 (Supplement 1): S258—S268. doi : . PMC . PMID .
  11. Hayashi R, Wada H, Ito K, Adcock IM (October 2004). "Effects of glucocorticoids on gene transcription". European Journal of Pharmacology . 500 (1—3): 51—62. doi : . PMID .
  12. Ray A, Prefontaine KE (January 1994). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 91 (2): 752—756. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  13. Coutinho AE, Chapman KE (March 2011). . Molecular and Cellular Endocrinology . 335 (1): 2—13. doi : . PMC . PMID .
  14. Heck S, Bender K, Kullmann M, Göttlicher M, Herrlich P, Cato AC (August 1997). . The EMBO Journal . 16 (15): 4698—4707. doi : . PMC . PMID .
  15. Mendonca BB, Leite MV, de Castro M, Kino T, Elias LL, Bachega TA, et al. (April 2002). . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 87 (4): 1805—1809. doi : . PMID .
  16. Maletic V, Robinson M, Oakes T, Iyengar S, Ball SG, Russell J (December 2007). . International Journal of Clinical Practice . 61 (12): 2030—2040. doi : . PMC . PMID . [Free full text]
  17. Savitz J, Lucki I, Drevets WC (May 2009). . Progress in Neurobiology . 88 (1): 17—31. doi : . PMC . PMID . [Free full text]
  18. Schechter DS, Moser DA, Paoloni-Giacobino A, Stenz L, Gex-Fabry M, Aue T, et al. (2015). . Front Psychol . 6 : 690. doi : . PMC . PMID .
  19. Salomon C, Guanzon D, Scholz-Romero K, Longo S, Correa P, Illanes SE, Rice GE (September 2017). . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 102 (9): 3182—3194. doi : . PMID .
  20. Kullmann M, Schneikert J, Moll J, Heck S, Zeiner M, Gehring U, Cato AC (June 1998). . J. Biol. Chem . 273 (23): 14620—5. doi : . PMID .
  21. Schneikert J, Hübner S, Langer G, Petri T, Jäättelä M, Reed J, Cato AC (December 2000). . EMBO J . 19 (23): 6508—16. doi : . PMC . PMID .
  22. Boruk M, Savory JG, Haché RJ (November 1998). . Mol. Endocrinol . 12 (11): 1749—63. doi : . PMID .
  23. Almlöf T, Wallberg AE, Gustafsson JA, Wright AP (June 1998). "Role of important hydrophobic amino acids in the interaction between the glucocorticoid receptor tau 1-core activation domain and target factors". Biochemistry . 37 (26): 9586—94. doi : . PMID .
  24. ↑ Hulkko SM, Wakui H, Zilliacus J (August 2000). . Biochem. J . 349. Pt 3 (3): 885—93. doi : . PMC . PMID .
  25. Lin DY, Lai MZ, Ann DK, Shih HM (May 2003). . J. Biol. Chem . 278 (18): 15958—65. doi : . PMID .
  26. Jibard N, Meng X, Leclerc P, Rajkowski K, Fortin D, Schweizer-Groyer G, Catelli MG, Baulieu EE, Cadepond F (March 1999). "Delimitation of two regions in the 90-kDa heat shock protein (Hsp90) able to interact with the glucocorticosteroid receptor (GR)". Exp. Cell Res . 247 (2): 461—74. doi : . PMID .
  27. Kanelakis KC, Shewach DS, Pratt WB (September 2002). . J. Biol. Chem . 277 (37): 33698—703. doi : . PMID .
  28. Hecht K, Carlstedt-Duke J, Stierna P, Gustafsson J, Brönnegârd M, Wikström AC (October 1997). . J. Biol. Chem . 272 (42): 26659—64. doi : . PMID .
  29. de Castro M, Elliot S, Kino T, Bamberger C, Karl M, Webster E, Chrousos GP (September 1996). . Mol. Med . 2 (5): 597—607. doi : . PMC . PMID .
  30. van den Berg JD, Smets LA, van Rooij H (February 1996). "Agonist-free transformation of the glucocorticoid receptor in human B-lymphoma cells". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 57 (3—4): 239—49. doi : . PMID . S2CID .
  31. Stancato LF, Silverstein AM, Gitler C, Groner B, Pratt WB (April 1996). . J. Biol. Chem . 271 (15): 8831—6. doi : . PMID .
  32. Eggert M, Michel J, Schneider S, Bornfleth H, Baniahmad A, Fackelmayer FO, Schmidt S, Renkawitz R (November 1997). . J. Biol. Chem . 272 (45): 28471—8. doi : . PMID .
  33. ↑ Zilliacus J, Holter E, Wakui H, Tazawa H, Treuter E, Gustafsson JA (April 2001). . Mol. Endocrinol . 15 (4): 501—11. doi : . PMID .
  34. ↑ Hittelman AB, Burakov D, Iñiguez-Lluhí JA, Freedman LP, Garabedian MJ (October 1999). . EMBO J . 18 (19): 5380—8. doi : . PMC . PMID .
  35. Savory JG, Préfontaine GG, Lamprecht C, Liao M, Walther RF, Lefebvre YA, Haché RJ (February 2001). . Mol. Cell. Biol . 21 (3): 781—93. doi : . PMC . PMID .
  36. Tazawa H, Osman W, Shoji Y, Treuter E, Gustafsson JA, Zilliacus J (June 2003). . Mol. Cell. Biol . 23 (12): 4187—98. doi : . PMC . PMID .
  37. Subramaniam N, Treuter E, Okret S (June 1999). . J. Biol. Chem . 274 (25): 18121—7. doi : . PMID .
  38. Stevens A, Garside H, Berry A, Waters C, White A, Ray D (May 2003). . Mol. Endocrinol . 17 (5): 845—59. doi : . PMID .
  39. Schulz M, Eggert M, Baniahmad A, Dostert A, Heinzel T, Renkawitz R (July 2002). . J. Biol. Chem . 277 (29): 26238—43. doi : . PMID .
  40. Kucera T, Waltner-Law M, Scott DK, Prasad R, Granner DK (July 2002). . J. Biol. Chem . 277 (29): 26098—102. doi : . PMID .
  41. Bledsoe RK, Montana VG, Stanley TB, Delves CJ, Apolito CJ, McKee DD, Consler TG, Parks DJ, Stewart EL, Willson TM, Lambert MH, Moore JT, Pearce KH, Xu HE (July 2002). . Cell . 110 (1): 93—105. doi : . PMID . S2CID .
  42. ↑ Hsiao PW, Fryer CJ, Trotter KW, Wang W, Archer TK (September 2003). . Mol. Cell. Biol . 23 (17): 6210—20. doi : . PMC . PMID .
  43. Préfontaine GG, Walther R, Giffin W, Lemieux ME, Pope L, Haché RJ (September 1999). . The Journal of Biological Chemistry . 274 (38): 26713—9. doi : . PMID .
  44. Préfontaine GG, Lemieux ME, Giffin W, Schild-Poulter C, Pope L, LaCasse E, Walker P, Haché RJ (June 1998). . Molecular and Cellular Biology . 18 (6): 3416—30. doi : . PMC . PMID .
  45. ↑ Rao MA, Cheng H, Quayle AN, Nishitani H, Nelson CC, Rennie PS (December 2002). . The Journal of Biological Chemistry . 277 (50): 48020—7. doi : . PMID .
  46. Nissen RM, Yamamoto KR (September 2000). . Genes Dev . 14 (18): 2314—29. doi : . PMC . PMID .
  47. Caldenhoven E, Liden J, Wissink S, Van de Stolpe A, Raaijmakers J, Koenderman L, Okret S, Gustafsson JA, Van der Saag PT (April 1995). "Negative cross-talk between RelA and the glucocorticoid receptor: a possible mechanism for the antiinflammatory action of glucocorticoids". Mol. Endocrinol . 9 (4): 401—12. doi : . PMID .
  48. Li G, Wang S, Gelehrter TD (October 2003). "Identification of glucocorticoid receptor domains involved in transrepression of transforming growth factor-beta action". J. Biol. Chem . 278 (43): 41779—88. CiteSeerX . doi : . PMID . S2CID .
  49. Song CZ, Tian X, Gelehrter TD (October 1999). . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 96 (21): 11776—81. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  50. Wallberg AE, Neely KE, Hassan AH, Gustafsson JA, Workman JL, Wright AP (March 2000). . Mol. Cell. Biol . 20 (6): 2004—13. doi : . PMC . PMID .
  51. Lerner L, Henriksen MA, Zhang X, Darnell JE (October 2003). . Genes Dev . 17 (20): 2564—77. doi : . PMC . PMID .
  52. Zhang Z, Jones S, Hagood JS, Fuentes NL, Fuller GM (December 1997). . J. Biol. Chem . 272 (49): 30607—10. doi : . PMID .
  53. Stöcklin E, Wissler M, Gouilleux F, Groner B (October 1996). "Functional interactions between Stat5 and the glucocorticoid receptor". Nature . 383 (6602): 726—8. Bibcode : . doi : . PMID . S2CID .
  54. Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (January 1999). . J. Biol. Chem . 274 (5): 3182—8. doi : . PMID .
  55. Chang CJ, Chen YL, Lee SC (October 1998). . Mol. Cell. Biol . 18 (10): 5880—7. doi : . PMC . PMID .
  56. Wakui H, Wright AP, Gustafsson J, Zilliacus J (March 1997). . J. Biol. Chem . 272 (13): 8153—6. doi : . PMID .

Ссылки

  • // База знаний по биологии человека.
Источник —

sigourney
  • 2020-08-29
  • 1
  • Tags:

Same as Глюкокортикоидный рецептор

The title for the last searches