Interested Article - Бетулиновая кислота
- 2020-08-09
- 1
Бетулиновая кислота (3β-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая кислота)- природный пентациклический тритерпеноид. Содержится в коре некоторых видов растений, главным образом берёзы пушистой (Betula pubescens), от которой и получила своё название.
Фармакологическая активность
Бетулиновая кислота и её производные обладают противовоспалительной, противоопухолевой и анти-ВИЧ- активностью.
В 1955 году отметили, что бетулиновая кислота это селективный ингибитор меланомы в организме человека . Также доказали, что бетулиновая кислота способна вызывать апоптоз нейробластомы у человека в моделях систем in vitro и in vivo . В одно время, она подвергалась разработке в качестве лекарственного средства при сотрудничестве компании Rapid Access с программой разработки мер вмешательства Национального института онкологии США . Также обнаружили, что бетулиновая кислота при исследовании in vitro выступает против нейроэктодермальной (нейробластома, медуллобластома, саркомы Юинга ) и злокачественной опухоли мозга , карциномы яичников , лейкемии клеточной линии HL-60 , и злокачественной чешуйчатой карциномы головы и шеи клеточных линий SCC25 и SCC9 . Наоборот, при раке эпителия, такого как рака молочной железы, рака толстой кишки, мелкоклеточного рака легкого и почечной клеточной карциномы, а также при лейкемии Т-лимфоцитов, эффективность лечением бетулиновой кислотой не оправдана .
Обнаружили, что эффективность бетулиновой кислоты в качестве противоракового агента при раке молочных желез зависит от восприимчивости каннабиоидных рецепторов. Бетулиновая кислота ведет себя как CB1 антагонист и CB2 агонист .
Получение
Известен ряд способов получения бетулиновой кислоты из бетулина , которые можно разделить на две группы. К первой группе способов относятся многостадийные схемы, позволяющие избежать изменения пространственной ориентации гидроксильной группы в положении 3 и получить биологически активный 3β-изомер. Сущность этих методов заключается в защите гидроксильных групп бетулина, снятии защиты у первичной гидроксильной группы, окислении первичной гидроксильной группы в карбоксильную, снятии защиты у вторичной гидроксильной группы.
Был разработан пятистадийный способ получения бетулиновой кислоты из бетулина, по которому на первой стадии проводят защиту первичной гидроксильной группы дигидропираном с образованием тетрагидропиранового эфира бетулина. Затем проводят защиту вторичной гидроксильной группы ацилированием уксусным ангидридом в пиридине с последующим снятием тетрагидропирановой защиты. Далее осуществляют окисление моноацетата бетулина реактивом Джонса в моноацетат бетулиновой кислоты с последующим получением бетулиновой кислоты отщеплением ацетильной группы карбонатом калия в метаноле. Этот метод даёт возможность получать 3β-изомер бетулиновой кислоты, обладающий, в отличие от 3α-изомера, биологической активностью. К недостаткам этого метода можно отнести его многостадийность, а, следовательно, длительность процесса в целом и небольшой суммарный выход целевого продукта (40 – 50 %).
Вторая группа методов представлена двухстадийными схемами, позволяющими достичь желаемого результата более коротким путём, но с превращением небольшого количества целевого продукта (около 15 %) в биологически неактивную 3α-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овую кислоту (3α-изомер. Преимущества этой группы методов связаны не только с сокращением числа стадий процесса, но и с увеличением выхода целевого продукта, даже с учётом снижения выхода 3β-изомера вследствие появления 3α-изомера. В двухстадийных схемах получения бетулиновой кислоты бетулин вначале окисляют в бетулоновую кислоту, которую затем восстанавливают изопропилатом алюминия или комплексными гидридами в бетулиновую кислоту.
Примечания
- Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051
- Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
- E. Pisha, H. Chai, I. S. Lee, T. E. Chagwedera, N. R. Farnsworth. // Nature Medicine. — 1995-10. — Т. 1 , вып. 10 . — С. 1046–1051 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- M. L. Schmidt, K. L. Kuzmanoff, L. Ling-Indeck, J. M. Pezzuto. // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). — 1997-10. — Т. 33 , вып. 12 . — С. 2007–2010 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- YingMeei Tan, Rong Yu, John M. Pezzuto. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. — 2003-07. — Т. 9 , вып. 7 . — С. 2866–2875 . — ISSN . 21 июля 2022 года.
- ↑ S. Fulda, C. Friesen, M. Los, C. Scaffidi, W. Mier. // Cancer Research. — 1997-11-01. — Т. 57 , вып. 21 . — С. 4956–4964 . — ISSN . 21 июля 2022 года.
- ↑ Valentina Zuco, Rosanna Supino, Sabina C. Righetti, Loredana Cleris, Edoardo Marchesi. // Cancer Letters. — 2002-01-10. — Т. 175 , вып. 1 . — С. 17–25 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- W. Wick, C. Grimmel, B. Wagenknecht, J. Dichgans, M. Weller. // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1999-06. — Т. 289 , вып. 3 . — С. 1306–1312 . — ISSN . 21 июля 2022 года.
- Zhao-Ning Ji, Wen-Cai Ye, Guo-Ging Liu, W. L. Wendy Hsiao. // Life Sciences. — 2002-11-22. — Т. 72 , вып. 1 . — С. 1–9 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- Dietmar Thurnher, Dritan Turhani, Martina Pelzmann, Bettina Wannemacher, Birgit Knerer. // Head & Neck. — 2003-09. — Т. 25 , вып. 9 . — С. 732–740 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- Xinyi Liu, Indira Jutooru, Ping Lei, KyoungHyun Kim, Syng-Ook Lee. // Molecular Cancer Therapeutics. — 2012-07. — Т. 11 , вып. 7 . — С. 1421–1431 . — ISSN . — doi : . 21 июля 2022 года.
- Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
- Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.
Литература
- Pisha E. Method for selectivity inhibiting melanoma, using betulinic acid. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051.
- Fujioka T. Compounds and methods of use to treat HIV infections. J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. P. 243 – 247.
- Pezzuto Dg., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid. US patent 5.804.575.1997.
- Ruzicka L., Lamberton A.H., Christe Ruzicka C.W. Synthetic approach to betulinic acid. Helv. Chim. Acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.
- 2020-08-09
- 1