Interested Article - Ломкие сайты хромосом

Схематическое изображение ломкого сайта FRAXA, связанного с синдромом Мартина — Белл

Ломкие сайты хромосом , или фрагильные сайты (от англ. fragile — ломкий, хрупкий) — участки хромосом человека , склонные к образованию разрывов, которые выявляются при цитогенетическом анализе препаратов метафазных хромосом. Различают редкие , или наследуемые, и обычные , или конститутивные, ломкие сайты. Ломкие сайты имеются во всех хромосомах человека, в целом их насчитывается около сотни . Молекулярная природа этого явления ещё не известна.

Номенклатура

Ломкие сайты обозначают в соответствии с тем, в каком хромосомном сегменте они находятся, например, ломкий сайт, ассоциированный с синдромом Мартина — Белл , имеет обозначение fra(X)(q27.3) . Кроме того, существуют названия для ломких сайтов, утверждаемые комитетом по номенклатуре HUGO . Например, вышеупомянутый ломкий сайт fra(X)(q27.3) имеет название FRAXA, что означает «ломкий сайт на хромосоме X в локусе А», причём буква «А» означает, что это был первый описанный ломкий сайт для хромосомы Х .

Наследуемые сайты ломкости

Явление повышенной ломкости хромосом в определённых сайтах было обнаружено в 70-х годах XX века. При цитогенетическом анализе метафазных хромосом у некоторых индивидов было обнаружено, что в большинстве проанализированных клеток один и тот же участок хромосом имел разрыв или пробел в окрашивании. Частота встречаемости отдельных ломких сайтов в популяции не превышает обычно 5 % . Для наследуемых ломких сайтов характерно менделевское наследование . Выявлению большей части наследуемых ломких сайтов способствует культивирование клеток in vitro в среде, обеднённой фолиевой кислотой .

Большинство наследуемых фрагильных сайтов не связано с какой-либо клинически значимой патологией, кроме наследуемого сайта ломкости FRAXA, который наблюдается у больных синдромом хрупкой Х-хромосомы ( Синдром Мартина — Белл ). До развития молекулярно-генетических методов диагноз у пациентов с синдромом Мартина — Белл верифицировали по наличию ломкого сайта в локусе Xq27.3 . Наследуемый фрагильный сайт FRAXA находится в 5'-нетранслирумой области гена FMR1 и содержит повтор из триплетов ЦГГ. Аномальная длина этого повтора у больных вызывает гиперметилирование промотора гена FMR1 и, как следствие, нарушение экспрессии гена .

Конститутивные фрагильные сайты

Конститутивные фрагильные сайты — это разрывы и пробелы в окрашивании хромосом, которые появляются в определённых хромосомных сайтах в клетках у всех людей при умеренном репликативном стрессе, например, при применении в небольших концентрациях ингибиторов репликации ДНК . Это гораздо более обширный класс фрагильных сайтов по сравнению с наследуемыми сайтами.

Конститутивные фрагильные сайты вызывают особенный интерес, потому что они являются «горячими точками» для хромосомных перестроек при различных раковых заболеваниях. Наиболее ярким примером является ломкий сайт FRA3B, располагающийся в хромосомном сегменте 3p14.2. Этот ломкий сайт находится в гене-супрессоре опухолевого роста , который часто утрачивается в опухолях различных локализаций, включая раки кишечника, головы-шеи, лёгких и раке молочной железы .

Природа явления ломкости хромосом до конца не изучена. Известно, что конститутивные фрагильные сайты обычно ассоциированы с позднореплицирующимся хроматином . Они нередко находятся в пределах очень длинных генов (около 1 млн пар оснований и более), таких как FHIT и . Многие обычные сайты ломкости являются тканеспецифичными. Недавние исследования связывают ломкость хромосом с дефицитом сайтов инициации репликации в этих районах. Предполагают, что недостаточность сайтов инициации в конце S-фазы клеточного цикла может приводить к локальной незавершенности процесса репликации при репликативном стрессе и формировании в некоторых случаях двунитевого разрыва ДНК .

Примечания

↑ Durkin S. G., Glover T. W. Chromosome fragile sites. // Annu Rev Genet. — 2007. — Т. 41 . — С. 169-192 . — doi : .
↑ Генетика человека по Фогелю и Мотулски / М. Р. Спейчер, С. Е. Антонаракис, А. Г. Мотулски. — 4-е издание. — СПб. : Н-Л. — С. 138-139. — 1056 с. — ISBN 978-5-94869-167-1 .
Oostra B. A. et al. (англ.) // Journal of medical genetics. — Vol. 30, no. 5 . — P. 410-413. 8 августа 2014 года.
Naumann A. et al. (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 85, no. 5 . — P. 606-616. 28 мая 2016 года.
Debatisse M. et al. (англ.) // Trends in genetics : TIG. — 2012. — Vol. 28, no. 1 . — P. 22-32. 21 августа 2013 года.
Wang L. et al. (англ.) // Human molecular genetics. — 1999. — Vol. 8, no. 3 . — P. 431-437.
Smith D. I. et al. Common fragile sites, extremely large genes, neural development and cancer //Cancer letters. – 2006. – V. 232. – №. 1. – P. 48-57.
Letessier A. et al. Cell-type-specific replication initiation programs set fragility of the FRA3B fragile site //Nature. – 2011. – V. 470. – №. 7332. – P. 120-123.