Interested Article - Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта

belle
  • 2020-12-02
  • 1

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor delta , сокр. PPAR-δ или PPAR-β ), также известный как NR1C2 , представляет собой белок — ядерный рецептор , функционирующий как транскрипционный фактор , который у человека кодируется геном .

Этот ген кодирует один из представителей семейства рецепторов, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR). Впервые он был идентифицирован у лягушек Xenopus в 1993 году .

Полипептидная цепь белка включает в себя 441 аминокислоту, а молекулярная масса составляет — 49903 Да .

Выполняемые функции

PPAR-дельта — это ядерный гормональный рецептор, который регулирует множество биологических процессов и может быть вовлечён в развитие ряда хронических заболеваний, включая сахарный диабет , ожирение , атеросклероз и рак .

В мышцах экспрессия гена PPARD увеличивается под воздействием физических упражнений, что приводит к повышению окислительной (жиросжигающей) способности и увеличению количества волокон I типа . И PPAR-дельта, и агонисты AMPK (АМФ-активируемые протеинкиназы) считаются имитаторами физических упражнений . В жировой ткани PPAR-β/δ увеличивает как окисление, так и разобщение окислительного фосфорилирования .

PPAR-дельта может функционировать как интегратор репрессии транскрипции и сигнализации ядерных рецепторов. Он активирует транскрипцию различных генов-мишеней, связываясь со специфическими элементами ДНК. Хорошо описанные гены-мишени PPARδ включают , ANGPTL4 , и CD36 . Экспрессия этого гена повышена в клетках колоректального рака . Повышенная экспрессия может быть подавлена аденоматозом полипозной палочки (APC), белком-супрессором опухоли, участвующим в сигнальном пути APC/ бета-катенин . Исследования нокаута у мышей позволили предположить роль этого белка в миелинизации мозолистого тела , пролиферации эпидермальных клеток, метаболизме глюкозы и липидов .

Было показано, что данный белок участвует в дифференциации, депонировании липидов , направленном распознавании, поляризации и миграции кератиноцитов .

Транскриптом PPAR-δ человека.

Роль в развитии рака

Исследования роли PPAR-дельта в развитии рака дали противоречивые результаты. Несмотря на некоторые противоречия, большинство исследований указывают на то, что активация PPAR-дельта может приводить к изменениям, благоприятным для прогрессирования рака . PPAR-дельта способствует ангиогенезу опухоли .

Распределение по тканям

PPAR-дельта высоко экспрессируется во многих тканях, включая толстую кишку , тонкий кишечник, печень и кератиноциты , а также в сердце , селезёнке , скелетных мышцах , лёгких , мозге и тимусе .

Нокаут-исследования

Нокаутные мыши, лишённые лиганд-связывающего домена PPAR-дельта, жизнеспособны. Однако эти мыши меньше дикого типа как в неонатальном, так и в постнатальном периоде. Кроме того, запасы жира в гонадах мутантов меньше. Мутанты также демонстрируют повышенную эпидермальную гиперплазию при индукции (12-O-Тетрадеканоилфорбол-13-ацетата) .

Лиганды

PPAR-дельта активируется в клетке различными жирными кислотами и производными жирных кислот . Примеры встречающихся в природе жирных кислот, которые связываются с PPAR-дельта и активируют его, включают арахидоновую кислоту и некоторые представители семейства метаболитов 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, включая 15(S)-ГЭТЕ, 15(R)-ГЭТЕ и 15-ГПЭТЕ . Было разработано несколько высокоаффинных лигандов для PPAR-дельта, включая GW501516 и GW0742, которые играют важную роль в исследованиях. В одном из исследований с использованием такого лиганда было показано, что агонизм PPARδ изменяет топливные предпочтения организма с глюкозы на липиды . Первоначально агонисты PPAR-дельта считались перспективными препаратами, имитирующими физические упражнения и способными лечить метаболический синдром , но позже были получены дополнительные данные об их возможном противораковом действии .

Агонисты

Хотя разработка препарата была прекращена из-за исследований на животных, показавших повышенный риск развития рака, GW501516 использовался в качестве препарата для повышения работоспособности . Он и другие агонисты PPAR-дельта запрещены в спорте .

Взаимодействие с белками

Было показано, что рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта взаимодействует с HDAC3 и NCOR2 .

См. также

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (October 1992). . Molecular Endocrinology . 6 (10): 1634—1641. doi : . PMID . S2CID .
  6. Krey G, Keller H, Mahfoudi A, Medin J, Ozato K, Dreyer C, Wahli W (December 1993). "Xenopus peroxisome proliferator activated receptors: genomic organization, response element recognition, heterodimer formation with retinoid X receptor and activation by fatty acids". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 47 (1—6): 65—73. doi : . PMID . S2CID .
  7. (англ.) .
  8. ↑ Berger J, Moller DE (2002). "The mechanisms of action of PPARs". Annual Review of Medicine . 53 : 409—435. doi : . PMID .
  9. Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (March 2006). "From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions". Progress in Lipid Research . 45 (2): 120—159. doi : . PMID .
  10. ↑ Giordano Attianese GM, Desvergne B (2015). . Nuclear Receptor Signaling . 13 : e001. doi : . PMC . PMID .
  11. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (August 2008). . Cell . 134 (3): 405—415. doi : . PMC . PMID .
  12. Takayama O, Yamamoto H, Damdinsuren B, Sugita Y, Ngan CY, Xu X, et al. (October 2006). . British Journal of Cancer . 95 (7): 889—895. doi : . PMC . PMID .
  13. Lee CH, Olson P, Hevener A, Mehl I, Chong LW, Olefsky JM, et al. (February 2006). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (9): 3444—3449. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  14. .
  15. Schmuth M, Haqq CM, Cairns WJ, Holder JC, Dorsam S, Chang S, et al. (April 2004). . The Journal of Investigative Dermatology . 122 (4): 971—983. doi : . PMID .
  16. Tan NS, Icre G, Montagner A, Bordier-ten-Heggeler B, Wahli W, Michalik L (October 2007). . Molecular and Cellular Biology . 27 (20): 7161—7175. doi : . PMC . PMID .
  17. ↑ Wagner N, Wagner KD (May 2020). . Cells . 9 (5): 1133. doi : . PMC . PMID .
  18. Wagner KD, Du S, Martin L, Leccia N, Michiels JF, Wagner N (December 2019). . Cells . 8 (12): 1623. doi : . PMC . PMID .
  19. Girroir EE, Hollingshead HE, He P, Zhu B, Perdew GH, Peters JM (July 2008). . Biochemical and Biophysical Research Communications . 371 (3): 456—461. doi : . PMC . PMID .
  20. Peters JM, Lee SS, Li W, Ward JM, Gavrilova O, Everett C, et al. (July 2000). . Molecular and Cellular Biology . 20 (14): 5119—5128. doi : . PMC . PMID .
  21. Mol. Pharmacol. 77:171-184, 2010
  22. Brunmair B, Staniek K, Dörig J, Szöcs Z, Stadlbauer K, Marian V, et al. (November 2006). . Diabetologia . 49 (11): 2713—2722. doi : . PMID .
  23. van der Veen JN, Kruit JK, Havinga R, Baller JF, Chimini G, Lestavel S, et al. (March 2005). (PDF) . Journal of Lipid Research . 46 (3): 526—534. doi : . PMID .
  24. Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C, et al. (August 2023). . Hepatology . 78 (2): 397—415. doi : . PMC . PMID .
  25. Koh B (22 March 2013). . The Conversation (англ.) . Дата обращения: 5 сентября 2023 .
  26. Trevisiol S, Moulard Y, Delcourt V, Jaubert M, Boyer S, Tendon S, et al. (June 2021). "Comprehensive characterization of the peroxisome proliferator activated receptor-δ agonist GW501516 for horse doping control analysis". Drug Testing and Analysis . 13 (6): 1191—1202. doi : . PMID . S2CID .
  27. Sobolevsky T, Dikunets M, Sukhanova I, Virus E, Rodchenkov G (October 2012). "Detection of PPARδ agonists GW1516 and GW0742 and their metabolites in human urine". Drug Testing and Analysis . 4 (10): 754—760. doi : . PMID .
  28. Franco PJ, Li G, Wei LN (August 2003). "Interaction of nuclear receptor zinc finger DNA binding domains with histone deacetylase". Molecular and Cellular Endocrinology . 206 (1—2): 1—12. doi : . PMID . S2CID .
  29. ↑ Shi Y, Hon M, Evans RM (March 2002). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (5): 2613—2618. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
Источник —

belle
  • 2020-12-02
  • 1
  • Tags:

Same as Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта

The title for the last searches