Нейротрофная рецепторная тирозинкиназа 1 ( NTRK1 ) или TrkA ( тропомиозин -рецепторная киназа A) — представитель семейства протеинкиназ NTRK, в которое также входят TrkB и TrkC. TrkA является мембранным высокоаффинным рецептором нейротрофина , при связывании с которым фосфорилирует себя и другие белки, входящие в состав сигнальных путей MAPK . Из нескольких известных нейротрофинов TrkA наиболее сильно связывает NGF . Важную для выживания и развития клетки роль играют взаимодействия TrkA с p75 . Другими нейротрофическими факторами, связанными с NGF , являются BDNF , NT-3 и . TrkB активируется BDNF, NT-4, и NT-3. TrkC активируется только NT-3.

Роль в заболеваниях

Изначально TrkA была клонирована из опухоли толстой кишки. Эта раковая опухоль произошла посредством транслокации, которая привела к активации киназы TrkA. Однако сама TrkA оказалась не онкогеном .

Мутации гена NTRK1 ассоциированы с врождённой нечувствительностью к боли с ангидрозом . В одном исследовании отмечено отсутствие экспрессии TrkA в роговице больных, страдающих кератоконусом , с одновременным повышением уровня репрессивной формы транскрипционного фактора Sp3 .

Функции

TrkA является медиатором множественных эффектов NGF , включающих дифференциацию нейронов и избегание запрограммированной клеточной смерти .

Регуляция TrkA

Уровни определённых белков могут регулироваться через систему " убиквитин / протеасома ". Убиквитин присоединяется к TrkA с помощью убиквитинлигазы , после чего её расщепляет протеасома. Этот механизм может быть определённым способом контролирования срока существования нейрона. Степень и, возможно, тип убиквитинирования TrkA может регулироваться другим рецептором NGF , p75NTR .

Лиганды

Небольшие молекулы, такие как амитриптилин и производные гамбоговой кислоты, требуются для активации TrkA. Амитриптилин активирует TrkA и способствует гетеродимеризации TrkA и TrkB в отсутствии NGF . Связывание амитриптилина с TrkA происходит в богатых лейцином местах (LRR) внеклеточного домена рецептора, отличающегося от места связывания с NGF. Амитриптилин обладает нейротрофической активностью как in vitro , так и in vivo . Производные гамбоговой кислоты выборочно активируют TrkA, как in vitro , так и in vivo , взаимодействуя с цитоплазмотическим околомембранным доменом TrkA, но не активируют TrkB и TrkC.

См. также

• SH2B1

Примечания