Гемоглобинопатия
— это группа наследственных
заболеваний крови
и патологий, которые в первую очередь поражают
эритроциты
. Это моногенные нарушения, и в большинстве случаев они наследуются как
аутосомно-доминантные
признаки
.
Есть две основные группы гемоглобинопатий: аномальные структурные варианты гемоглобина, вызванные мутациями в генах, кодирующих его, и
талассемии
, которые вызваны недостаточным синтезом нормальных молекул гемоглобина. Основными структурными разновидностями гемоглобина являются
HbS
, HbE и
HbC
. К основными видами талассемии относятся
и
.
Эти две патологии могут сочетаться, потому что некоторые состояния, которые вызывают аномалии в структурах белков гемоглобина, также влияют на их синтез. Некоторые структурные разновидности гемоглобина не вызывают патологии или анемии и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопати
.
Структурная биология гемоглобина
Нормальные варианты гемоглобинов человека представляют собой тетрамерные белки, которые содержат две пары глобиновых цепей, каждая из которых состоит из одной альфа-подобной (α-подобной) цепи и одной бета-подобной (β-подобной) цепи. Каждая цепь белка глобина связана с железосодержащим фрагментом гема. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (называемых также неальфа-подобными) цепей уравновешен, так что их соотношение относительно постоянно и нет избытка того или иного типа
.
Специфические α- и β-подобные цепи, которые включены в гемоглобин, строго регулируются во время развития:
-
Эмбриональные гемоглобины экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они замещаются фетальными гемоглобинами
. Эмбриональные гемоглобины включают:
-
Hb Гоувер-1, состоящий из двух ζ-глобинов (зета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2)
-
Hb Гоувер-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2)
-
Hb Портланд, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2)
-
Фетальный Hb (
Hb F
) синтезируется примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80% гемоглобина у доношенных новорожденных. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в норме составляет <1% от общего гемоглобина к возрасту раннего детства. Hb F содержит две альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
-
Взрослый Hb (
Hb A
) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97% общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух цепей альфа-глобинов и двух - бета-глобинов (α2β2).
-
Hb A2
— это неосновной гемоглобин взрослого человека, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего гемоглобина, начиная с шестимесячного возраста. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).
Классификация гемоглобинопатий
А) Качественные
Структурные аномалии
Варианты гемоглобина:
структурные разновидности гемоглобина — это качественные нарушения синтеза, которые приводят к изменениям структуры (первичной, вторичной, третичной и/или четвертичной) молекулы гемоглобина. Большая часть изменений в структуре гемоглобина не вызывают заболевания и чаще всего выявляются либо случайно, либо при скрининге новорожденных. Подмножество различных структурных вариантов гемоглобина может вызывать тяжелые патологии при наследовании в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным разновидностями или мутациями, приводящими к талассемии. Клинические последствия таких состояний могут включать анемию из-за гемолиза или полицитемию из-за изменений сродства кислорода к аномальному гемоглобину. Общие примеры вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, включают серповидный Hb (Hb S) и Hb C. Варианты гемоглобина обычно можно определить с помощью методов анализа на основе белков; однако для диагностики вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белка могут потребоваться методы на основе ДНК.
Основные функциональные последствия синтеза гемоглобинов со структурными нарушениями можно классифицировать следующим образом:
-
Изменение физических свойств (растворимость): распространенные мутации бета-глобина могут изменить растворимость молекулы гемоглобина: Hb S полимеризуется при дезоксигенировании, а Hb C кристаллизуется
.
-
Снижение стабильности белка (нестабильность): Нестабильные варианты гемоглобина представляют собой мутации, вызывающие осаждение молекулы гемоглобина спонтанно или при окислительном стрессе, что приводит к гемолитической анемии. Осажденный денатурированный гемоглобин может прикрепляться к внутреннему слою плазматической мембраны красных кровяных телец (эритроцитов) и образовывать тельца Гейнца
.
-
Изменение сродства к кислороду: Молекулы Hb с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, принимают расслабленное (R, окси) состояние или напряженное (Т, дезокси) состояние соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel)
.
-
Окисление железа гема: мутации сайта связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина, могут продуцировать М-гемоглобин, в котором атом железа в геме окисляется из двухвалентного (Fe2+) состояния в трехвалентное (Fe3+). ) состояние с результирующей метгемоглобинемией
.
Б) Количественные
Нарушение синтеза
Изменение числа копий (например,
делеция
,
дупликация
) является частой генетической причиной количественных нарушений гемоглобина, могут также происходить сложные перестройки и слияния генов глобина.
-
Талассемии
- это количественные дефекты, которые приводят к снижению уровня одного типа глобиновой цепи, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных и бета-подобных цепей. Как отмечалось выше, это соотношение в норме жестко регулируется для предотвращения накопления избыточных глобиновых цепей одного типа. Избыточные цепи, которые не встраиваются в гемоглобин, образуют нефункциональные комплексы, которые осаждаются в эритроцитах. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и/или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы:
-
Альфа
-
Бета (большая)
-
Бета (малая)
Варианты гемоглобина
Отдельные структурные разновидности гемоглобина не обязательно являются патологическими. Например, гемоглобин Valletta и гемоглобин Marseille представляют собой два непатологических варианта гемоглобина.
-
HbS
-
HbC
-
HbE
-
Hb Bart's
-
Hb D-Punjab
-
HbO (Hb O-Arab)
-
Hb G-Philadelphia
-
Hb H
-
Hb Hasharon
-
Hemoglobin Kenya
-
Hb Korle-Bu
-
Hb Lepore
-
Hb M
-
Hb Kansas
-
Hb N-Baltimore
-
Hb Hope
-
Hb Pisa
Модели электрофоретической миграции
Идентифицировать варианты гемоглобина можно с помощью гель-электрофореза
.
Щелочной электрофорез
При щелочном электрофорезе в рядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I и H
.
Как правило, для диагностики серповидноклеточной анемии проводится определение аномальных гемоглобинов, мигрирующих в положение S, чтобы увидеть, осаждается ли гемоглобин в растворе бисульфита натрия
.
Кислотный электрофорез
При кислотном электрофорезе подвижность гемоглобинов увеличивается в таком порядке: F, A=D=G=E=O=Lepore, S и C
.
С помощью этих двух методов определяются аномальные варианты гемоглобина. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать с S при щелочном электрофорезе и будет мигрировать с A при кислотном электрофорезе соответственно
.
Эволюция
Некоторые гемоглобинопатии (и связанные с ними заболевания, такие как дефицит
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
), по-видимому, дали эволюционное преимущество, особенно
гетерозиготным
организмам, в районах, эндемичных по
малярии
. Малярийные плазмодии живут внутри эритроцитов, но нарушают их функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому клиренсу эритроцитов, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и увеличить шансы на выживание носителя этого признака
.
Функции гемоглобина
-
Транспорт кислорода от легких к тканям: это связано с особым взаимодействием глобиновых цепей, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода там, где его содержание повышено, и высвобождать кислород при низкой концентрации кислорода.
-
Перенос углекислого газа из тканей в легкие: конечный продукт тканевого метаболизма является кислым, что увеличивает содержание ионов водорода в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонатами с образованием воды и углекислого газа. Углекислый газ поглощается гемоглобином, что способствует этой обратимой реакции.
-
Транспорт
оксида азота
: оксид азота является сосудорасширяющим соединением. Это помогает в регуляции сосудистой реакции во время стресса, например, при воспалении.
Различные структурные аномалии могут привести к любому из следующих патологических процессов
:
-
Анемия из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов или снижения выработки клеток, например, гемоглобин S, C и E.
-
Повышенное сродство к кислороду: эритроциты не сразу высвобождают кислород в условиях гипоксии. Следовательно,
костный мозг
должен производить больше эритроцитов, что приводит к развитию
полицитемии
.
-
Нестабильный гемоглобин: эритроциты легко разрушаются при стрессе, и происходит гемолиз с возможным развитием желтухи.
-
Метгемоглобинемия
: железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, что снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется больше дезоксигенированного гемоглобина, и кровь становится цианотичной.
Литература
-
CDC.
(неопр.)
.
Centers for Disease Control and Prevention
(8 февраля 2019). Дата обращения: 5 мая 2019.
5 мая 2019 года.
-
Weatherall D. J.
,
Clegg J. B.
(англ.)
// Bulletin Of The World Health Organization. — 2001. —
Vol. 79
,
no. 8
. —
P. 704—712
. —
.
[
]
-
(неопр.)
.
medicalassistantonlineprograms.org/
. Дата обращения: 30 сентября 2022. Архивировано из
9 января 2015 года.
-
(неопр.)
.
Lab Tests Online
. American Association for Clinical Chemistry (10 ноября 2007). Дата обращения: 12 октября 2008.
5 ноября 2006 года.
-
Huisman THJ.
(неопр.)
.
Globin Gene Server
. Pennsylvania State University (1996). Дата обращения: 12 октября 2008.
1 сентября 2006 года.
-
Weatherall DJ. The New Genetics and Clinical Practice, Oxford University Press, Oxford 1991.
-
Huisman TH. The structure and function of normal and abnormal haemoglobins. In: Bailliere's Clinical Haematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), W.B. Saunders, London 1993. p.1.
-
Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Disorders of hemoglobin structure: sickle cell anemia and related abnormalities. In: Williams Hematology, 8th ed, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Eds), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.
-
Eaton, William A. (1990). "Sickle Cell Hemoglobin Polymerization".
Advances in Protein Chemistry
.
40
: 63—279.
doi
:
.
ISBN
9780120342402
.
PMID
.
-
Srivastava P.
,
Kaeda J. S.
,
Roper D.
,
Vulliamy T. J.
,
Buckley M.
,
Luzzatto L.
(англ.)
// Blood. — 1995. — 1 September (
vol. 86
,
no. 5
). —
P. 1977—1982
. —
.
[
]
-
↑
Percy M. J.
,
Butt N. N.
,
Crotty G. M.
,
Drummond M. W.
,
Harrison C.
,
Jones G. L.
,
Turner M.
,
Wallis J.
,
McMullin M. F.
(англ.)
// Haematologica. — 2009. — September (
vol. 94
,
no. 9
). —
P. 1321—1322
. —
doi
:
. —
.
[
]
-
Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis.
(англ.)
// American Journal of Hematology. — 2009-01. —
Vol. 84
,
iss. 1
. —
P. 55–58
. —
doi
:
.
1 октября 2022 года.
-
J Bonaventura, A Riggs.
// Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. —
Т. 243
,
вып. 5
. —
С. 980–991
. —
ISSN
. —
doi
:
.
-
↑
. — Office of Scientific and Technical Information (OSTI), 1994-03-01.
-
↑
Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta.
(англ.)
// Hematology and Coagulation (Second Edition) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Academic Press, 2020-01-01. —
P. 51–75
. —
ISBN 978-0-12-814964-5
. —
doi
:
.
3 октября 2022 года.
-
Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi.
// Evolution, Medicine, and Public Health. — 2019-01-01. —
Т. 2019
,
вып. 1
. —
С. 232–241
. —
ISSN
. —
doi
:
.
-
B. G. Forget, H. F. Bunn.
(англ.)
// Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. —
Vol. 3
,
iss. 2
. —
P. a011684–a011684
. —
ISSN
. —
doi
:
.