Рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептор, англ. low density lipoprotein receptor, LDL Receptor ) — белок , опосредующий эндоцитоз липопротеинов низкой плотности , обогащённых холестерином . ЛПНП-рецептор представляет собой мембранный белок , специфически распознающий апоВ-100 и апоЕ . За открытие этого важнейшего рецептора липидного метаболизма Майкл Браун и Джозеф Голдштейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1985 году . Это стало результатом их работ по наследственной гиперхолестеринемии .

Синтез и функции рецептора

ЛПНП-рецептор синтезируется практически во всех ядерных клетках организма. Активация или ингибирование транскрипции белка регулируется уровнем холестерина в клетке. При недостатке холестерина клетка инициирует синтез ЛПНП-рецептора, а при избытке — наоборот, блокирует его. ЛПНП-рецептор синтезируется на рибосомах эндоплазматического ретикулума и модифицируется в аппарате Гольджи , после чего в составе везикул транспортируется к мембране клетки .

В клеточной мембране ЛПНП-рецептор локализован в клатриновых кавеолах ( англ. clathrin-coated pits ). Два основных лиганда этого рецептора — это апоВ-100 и апоЕ . При взаимодействии с лигандом рецептор связывает холестерин ЛПНП через адаптин , при этом кавеола замыкается в везикулу и уходит с поверхности клетки внутрь в процессе эндоцитоза . После этого рецептор либо деградирует в лизосомах , либо рециркулирует опять к мембране. Около 70 % ЛПНП поглощается за счёт рецепторного эндоцитоза клетками печени. Так как избыточные ЛПНП значительно повышают риск атеросклероза из-за неспецифического накопления в стенках сосудов , ЛПНП-рецептор является одним из важнейших регуляторных элементов обмена липидов крови.

Структура

ЛПНП-рецептор состоит из нескольких независимых доменов и участков. Он включает лиганд — связывающий домен, предшественник эпидермального фактора роста — подобный домен ( англ. epidermal growth factor precursor homology domain, EGFP domain ), домен с высоким уровнем гликозилирования , трансмембранный участок и С-концевой цитозольный участок. Первые три домена находятся с наружной стороны клетки, то есть являются внеклеточными.

• Лиганд — связывающий домен — находится на N-конце молекулы белка. Он состоит из 7 повторяющихся фрагментов (около 40 аминокислот каждый) с 50 % степенью гомологии. Фрагменты связаны друг с другом дисульфидными связями и координированы ионом кальция Ca ²⁺ . Они образуют октагональную структуру, которая связывает лиганд. Для связывания апоВ необходимы повторы 2—7, которые как бы «охватывают» ЛПНП . Для связывания апоЕ нужен только повтор 5, который считается самым древним повтором и предшественником остальных.
• EGFP — подобный домен — имеет 30 % гомологию с EGFP и состоит из 3 повторов: A, B и C. Первые два повтора тесно связаны друг с другом, а повтор С структурно отделён от них и участвует в процессе высвобождения лиганда. Когда лиганд-рецепторный комплекс попадает в эндосому и кислотность окружения опускается до pH 5.0, повтор С EGFP-подобного домена входит в контакт с лигандом и удаляет его из комплекса.
• Третий домен ЛПНП-рецептора высокогликозилирован и предположительно эволюционно появился для вынесения лиганд-связывающего домена за пределы внеклеточного матрикса . Однако удаление этого домена из молекулы не изменяет активность рецептора.
• Трансмембранный фрагмент состоит из гидрофобных аминокислот и пересекает клеточную мембрану.
• Наконец, С-концевой участок ЛПНП-рецептора локализован в цитоплазме клетки и содержит сигнальную последовательность , ответственную за интернализацию рецептора.

Ген

Ген ЛПНП-рецептора состоит из 18 экзонов . Первый экзон содержит сигнальную последовательность для транспорта белка от эндоплазматического ретикулума к плазматической мембране. Экзоны 2—6 кодируют лиганд-связывающий домен; экзоны 7—14 — EGFP -подобный домен; экзон 15 — гликозилируемый участок; экзоны 16—17 — трансмембранный участок; наконец, экзоны 17—18 кодируют цитозольный участок.

См. также

• Липопротеины низкой плотности

Примечания

Ссылки