Interested Article - GM2-ганглиозидоз (вариант АБ)

ainsleigh
  • 2020-07-20
  • 1

GM 2 ганглиозидо́з, вариа́нт АБ ( англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью β-гексозаминидаз А и Б и обусловлено недостаточностью активатора ( белкового кофактора ) , необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата . Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга .

Кроме варианта АБ GM 2 ганглиозидоза, в клинической практике встречаются и другие заболевания со сходным фенотипом : болезнь Тея — Сакса и болезнь Сандхоффа . Все три варианта классифицируются как GM 2 ганглиозидоз , так как каждая болезнь представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект активации лизосомного фермента бета-гексозаминидазы.

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления ( болезнь Тея — Сакса ) была описана в 1881 году .

В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса . Позже разработан тест на TSD (от англ. Tay–Sachs disease ), и болезнь Тея — Сакса становится моделью для проведения «массового скрининга » в медицинской генетике . Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств .

AБ вариант клинически описан вскоре после опубликования биохимической характеристики болезни Тея — Сакса в 1969 году. Изначально заболевание считалось вариантом мутации аллелей гена англ. HEXA , однако в 1971 году Конрад Сандхофф ( нем. Konrad Sandhoff ) описал данный симптомокомплекс как AБ вариант GM 2 ганглиозидоза . Скрининговые исследования ферментов лизосом у пациентов с фенотипом болезни Тея — Сакса выявили несколько необычных ложноотрицательных случаев — когда на фоне характерной клинической симптоматики отмечалась нормальная активность фермента. В других случаях у родителей, которые после скрининга не определялись в качестве носителей болезни Тея — Сакса, рождались дети с симптомами классической инфантильной формы заболевания .

В конечном итоге было определено, что GM 2 ганглиозидоз может быть вызван мутациями трёх различных генов, один из которых является белковым кофактором (активатором бета-гексозаминидазы А). Заболевание, вызванное мутацией гена, ответственного за синтез этого белка-активатора, было названо AБ вариантом GM 2 ганглиозидоза . В 1992 году ген GM2A был локализован на 5-й хромосоме , а точный локус был определён в следующем году .

Эпидемиология

Патогенез

Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́ , называемого GM 2 активатор . Данный бело́к- кофактор , необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Дефект активации лизосомного фермента бета-гексозаминидазы, ведёт к накоплению внутри клеток производных жирных кислот — ганглиозида GM 2 и глобозида . Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.

Наследование

Аутосомно-рецессивный механизм наследования GM 2 ганглиозидоза: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

Заболевание наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления , по аутосомно-рецессивному типу наследования . Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин , так и у женщин .

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом . Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM 2 ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели 11q 15.5). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра ( ), различают:

Клиническая картина

Клинические симптомы и фенотип варианта АБ GM 2 ганглиозидоза идентичны инфантильной форме болезни Тея — Сакса, за исключением того, что результат тестирования показывает нормальный уровень активности фермента бета-гексозаминидазы А . Инфантильная форма болезни Сандхоффа также обладает сходными симптомами и прогнозом, за исключением того, что в ходе исследования выявляется дефицит бета-гексозаминидазы А и Б. Грудные дети с данным вариантом заболевания, как правило, развиваются нормально до возраста 3 — 6 месяцев. Тогда на фоне общего благополучия замедляется физическое развитие и ослабевает сила мышц, используемых ребёнком для движения. Такие младенцы утрачивают приобретённые ранее двигательные навыки: переворачивание, ползание, сидение. По мере прогрессирования болезни, у младенца развиваются судороги , снижение зрения и слуха , умственная отсталость , паралич .

Исследование глазного дна позволяет выявить наличие характерного вишнёво-красного пятна на центральной ямке сетчатки , которое может быть интерпретировано в качестве признака характерного для этого заболевания. Образование своеобразного вишнёво-красного пятна на сетчатке зафиксировано Уорреном Теем в 1881 при описании болезни, позже названной болезнью Тея — Сакса.

Диагностика

Прогноз

Прогноз для AБ варианта GM 2 ганглиозидоза такой же, как и для инфантильной формы болезни Тея — Сакса: дети погибают в младенчестве или раннем детстве.

См. также

Примечания

  1. ↑ (англ.) . United States National Institute of Health. Дата обращения: 14 декабря 2014. 5 февраля 2017 года.
  2. ↑ Mahuran, Dj. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta : journal. — 1999. — October ( vol. 1455 , no. 2—3 ). — P. 105—138 . — ISSN . — doi : . — . (англ.)
  3. ↑ . Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273) . med-books.info. Дата обращения: 14 декабря 2014. 7 июня 2015 года.
  4. Evans P. R. (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62 , no. 10 . — P. 1056—1059 . 8 ноября 2014 года.
  5. O'Brien J.S., Okada S., Chen A., Fillerup D.L. Tay-Sachs disease. Detection of heterozygotes and homozygotes by serum hexaminidase assay (англ.) // New England Journal of Medicine : journal. — 1970. — Vol. 283 , no. 1 . — P. 15—20 . — doi : . — . (англ.)
  6. Kaback M.M. Screening and prevention in Tay-Sachs disease: origins, update, and impact (англ.) // Advances in Genetics : journal. — 2001. — Vol. 44 . — P. 253—265 . — ISBN 978-0-12-017644-1 . — doi : . — . (англ.)
  7. Sandhoff K., Harzer K., Wassle W., Jatzkewitz H. Enzyme alterations and lipid storage in three variants of Tay-Sachs disease (англ.) // Journal of Neurochemistry : journal. — 1971. — November ( vol. 18 , no. 12 ). — P. 2469—2489 . — doi : . — . (англ.)
  8. O'Brien J.S., Tennant L., Veath M.L., Scott C.R., Bucknall W.E. (англ.) // American Journal of Human Genetics : journal. — 1978. — November ( vol. 30 , no. 6 ). — P. 602—608 . — . — PMC . (англ.)
  9. O'Brien J. S. The Gangliosidoses // (неопр.) / Stanbury JB et al.. — New York: McGraw-Hill Education , 1983. — С. —969. — ISBN 0-07-060726-5 . (англ.)
  10. Xie B. , McInnes B. , Neote K. , Lamhonwah A. M. , Mahuran D. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1991. — Vol. 177, no. 3 . — P. 1217—1223. — . [ ] (англ.)

Литература

Источник —

ainsleigh
  • 2020-07-20
  • 1
  • Tags:

Same as GM2-ганглиозидоз (вариант АБ)

The title for the last searches