Interested Article - ERCC6

tammi
  • 2021-12-14
  • 1

Белок эксцизионной репарации ДНК ERCC-6 (он же белок CS-B ) — белок, кодируемый у человека геном ERCC6 . Ген ERCC6 расположен на длинном плече хромосомы 10 в позиции 11.23 .

Наличие одной или более копий мутантного ERCC6 вызывает синдром Коккейна типа II.

Функция

ДНК может быть повреждена под воздействием ультрафиолетового излучения, токсинов, радиоактивных веществ и реактивных биохимических элементов, таких как свободные радикалы . Белок ERCC6 участвует в репарации генома , когда конкретные гены, подвергающиеся транскрипции (дублированнию активных генов ) не функционируют; как таковой, CSB служит транскрипционной связью эксцезионной репарации белка, являясь одним из основных ферментов в активной репарации генов .

Структура и механизм

CSB, как было установлено, обладают свойствами АТФазы ; есть противоречивые публикации о влиянии концентрации АТФ на активность CSB . Самые последние данные показывают, что АДФ / AMP аллостерически регулируют CSB . Таким образом, было предположено, что CSB может способствовать образованию белкового комплекса при репарации сайтов при определённом соотношении зарядов АТФ и АДФ.

Консервативность мотивов геликазы у CSB эукариот является очевидным; все семь основных доменов белка являются консервативными среди многочисленных РНК и ДНК геликаз. Был выполнен подробный структурный анализ CSB; мотивы I, Ia, II, III в совокупности называются доменом 1, в то время как мотивы IV, V, VI составляют домен 2. Эти домены обернуты вокруг бороздки между доменами, участвующими в связывании ATP и гидролизе. Мотивы III и IV находятся в непосредственной близости от активного сайта ; Следовательно, остатки в этих регионах стабилизируют связывание АТФ/АДФ с помощью водородных связей . Было предположено, что домен 2 влияет на связывания ДНК после индуцированных конформационных изменений, обусловленных гидролизом АТФ. Специфические остатки, привлекаемые связывающим геном, ещё не определены .

Эволюционные корни CSB привели некоторых к утверждению, что он обладает геликазной активностью . Очевидность геликазных свойств CSB весьма спорна; тем не менее, было обнаружено, что белок является участником внутриклеточного транспорта, традиционной роли геликаз. Сложные взаимодействия между белками репарации ДНК предполагают, что CSB у эукариот поддерживает некоторые, но не все функции своих прокариотических прекурсоров .

Взаимодействия

CSB, как было выявлено, взаимодействует с P53 .

CSB, как было выявлено, действуют как фактор ремоделирования хроматина для РНК-полимеразы II . Когда РНК-полимераза II застряла по ошибке в геноме, CSB ремоделирует двойную спираль ДНК , чтобы разрешить доступ ферментов репарации к повреждению .

CSB участвует в (BER) пути. Это демонстрирует взаимодействие с человека, хотя взаимодействия между рекомбинантной CSB и дезоксирибонуклеазой IV , а также фрагментами N-конца AP эндонуклеазы человека не обнаружены in vitro . В частности, CSB стимулирует разрез AP сайта активности AP эндонуклеазы, независимо от АТФ .

В дополнение к BER пути, CSB сильно интегрирована в пути эксцизионной репарации нуклеотидов (NER). В то время как BER использует для опознания и исправления небольщих поражений, NER особенно универсальна в репарации поврежденний ДНК УФ-излучением с помощью удаления окисленных оснований. Роль CSB в NEK лучше проявляется в результате взаимодействия с рецепторами Т-клеток , в котором белковое сотрудничество играет ключевую роль в эффективном связывании антигена .

Нейрогенез и нейронная дифференциация

Нокаут ERCC6 в нейронных человеческих прогениторных клетках был показан, чтобы уменьшить как нейрогенез , так и нервную дифференциацию. Оба механизма являются ключевыми в развитии мозга, объясняя характерные когнитивные дефициты синдрома Коккейна — такие, как чахлое развития нервной системы — иначе ничто не объясняет связи с такими симптомами, как светочувствительность и потеря слуха .

Синдром Коккейна

У человека, синдром Коккейна (CS) является редкой аутосомно-рецессивной (связанной с деградацией белого вещества). Мутации в ERCC6, которые приводят к CS, распределяются в обоих размерах белка, а также специфичных аминокислотных остатках, используемых в биосинтезе. У пациентов, представляющих CS типа II, часто сокращенные и/или неправильно упакованные CSB, которые нарушают экспрессию генов и транскрипцию . Характерный биологический эффект неисправной ERCC6 — гибель нервных клеток, в результате чего преждевременное старение и увеличение дефектов .

Степень, в которой малофункциональный CSB препятствует окислительной репарации, существенно влияет на неврологическое функционирование пациента. Две субформы расстройства (последняя из которых соответствует дефектам ERCC6) — CS-A и CS-B ; обе вызывают проблемы в окислительной репарации, хотя пациенты CS-B чаще проявляют проблемы нервной системы, вытекающие из этого повреждения пути. Большинство больных CS типа II проявляют светочувствительность в соответствии с сильными окислительными свойствами ультрафиолетовых лучей .

Последствия при раке

Однонуклеотидные полиморфизмы в гене ERCC6 сопоставимы со значительно повышенным риском определенных форм рака . Специфичные мутации в позиции 1097 (M1097V), а также полиморфизмы в аминокислотном остатке 1413 были связаны с повышенным риском рака мочевого пузыря для испытуемых на Тайване; кроме того, M1097V играет ключевую роль в патогенезе . Полиморфизм Rs1917799 был связан с повышенным риском рака желудка для китайских испытуемых и мутации в кодоне 399 были сопоставлены с наступлением рака ротовой полости среди тайваньских пациентов . Ещё одно исследование показало разнообразный набор мутаций в гене ERCC6 среди китайских пациентов с раком легких по сравнению с населением в целом (с точки зрения статистической значимости), но не смогли определить конкретные полиморфизмы, коррелирующие с болезнью пациента .

Нарушения репарации ДНК причинно причастно к развитию опухоли из-за неспособности неполнофункциональных белков исправить гены , ответственные за апоптоз и рост клеток. Тем не менее, подавляющее большинство исследований, касающихся влияния нокаута ERCC6 или мутаций при раке, основаны на статистических корреляциях имеющихся данных о пациенте, в отличие от механистического анализа in vivo начала ракового процесса. Следовательно, не найдя на основе белок-белок, белок-субстрат и/или субстрат-субстрат соответствующих взаимодействий, невозможно полагать мутации в ERCC6 причиной рака на индивидуальной основе.

Примечания

  1. Troelstra C., van Gool A., de Wit J., Vermeulen W., Bootsma D., Hoeijmakers J.H. ERCC6, a member of a subfamily of putative helicases, is involved in Cockayne's syndrome and preferential repair of active genes (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1992. — December ( vol. 71 , no. 6 ). — P. 939—953 . — doi : . — .
  2. Muftuoglu M., de Souza-Pinto N.C., Dogan A., Aamann M., Stevnsner T., Rybanska I., Kirkali G., Dizdaroglu M., Bohr V.A. Cockayne syndrome group B protein stimulates repair of formamidopyrimidines by NEIL1 DNA glycosylase (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2009. — April ( vol. 284 , no. 14 ). — P. 9270—9279 . — doi : . — . — PMC .
  3. ↑ . 22 сентября 2009 года.
  4. ↑ NIH. «ERCC6 Gene.» Genetics Home Reference. National Institutes of Health, 16 Feb. 2015. Web. 22 Feb. 2015. < от 24 апреля 2015 на Wayback Machine >.
  5. Selby C.P., Sancar A. Human transcription-repair coupling factor CSB/CSB is a DNA-stimulated ATPase but is not a helicase and does not disrupt the ternary transcription complex of stalled RNA polymerase II (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1997. — 17 January ( vol. 272 , no. 3 ). — P. 1885—1890 . — doi : . — .
  6. Durr H, Korner C, Muller M, Hickmann V, Hopfner KP. 2005. X-ray structures of the Sulfolobus solfataricus SWI2/SNF2 ATPase core and its complex with DNA. Cell 121:363-373.
  7. Lewis R, Durr H, Hopfner KP, Michaelis J. 2008. Conformational changes of a Swi2/ Snf2 ATPase during its mechano-chemical cycle. Nucleic Acids Res 36:1881-1890.
  8. Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (January 1993). «CSB, a member of a subfamily of putative helicases, is involved in Cockayne’s syndrome and preferential repair of active genes». Cell 71 (6): 939-53.
  9. Boulikas, T. Nuclear import of DNA repair proteins (англ.) // (англ.) ( : journal. — Vol. 17 , no. 2A . — P. 843—863 . — .
  10. Wang X.W., Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly J.M., Wang Z., Freidberg E.C., Evans M.K., Taffe B.G. p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1995. — June ( vol. 10 , no. 2 ). — P. 188—195 . — doi : . — .
  11. Yu A., Fan H.Y., Liao D., Bailey A.D., Weiner A.M. Activation of p53 or loss of the Cockayne syndrome group B repair protein causes metaphase fragility of human U1, U2, and 5S genes (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — May ( vol. 5 , no. 5 ). — P. 801—810 . — doi : . — .
  12. Newman J.C., Bailey A.D., Weiner A.M. Cockayne syndrome group B protein (CSB) plays a general role in chromatin maintenance and remodeling (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2006. — June ( vol. 103 , no. 25 ). — P. 9313—9318 . — doi : . — .
  13. Wong H.K., Muftuoglu M., Beck G., Imam S.Z., Bohr V.A., Wilson D.M. Cockayne syndrome B protein stimulates apurinic endonuclease 1 activity and protects against agents that introduce base excision repair intermediates (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — June ( vol. 35 , no. 12 ). — P. 4103—4113 . — doi : . — .
  14. Frosina G. The current evidence for defective repair of oxidatively damaged DNA in Cockayne syndrome (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — July ( vol. 43 , no. 2 ). — P. 165—177 . — doi : . — .
  15. Ciaffardini, F., S. Nicolai, M. Caputo, G. Canu, E. Paccosi, M. Costantino, M. Frontini, A. S. Balajee, and L. Proietti-De-Santis. «The Cockayne Syndrome B Protein Is Essential for Neuronal Differentiation and Neuritogenesis.» Cell Death & Disease. Nature Publishing Group, 29 May 2014. Web. 22 Feb. 2015. < >.
  16. Laugel, V., C. Dalloz, M. Durrand, and H. Dollfus. «Mutation Update for the CSB/ERCC6 and CSA/ERCC8 Genes Involved in Cockayne Syndrome.» Human Mutation. Human Genome Variation Society, 5 Nov. 2009. Web. 22 Feb. 2015. < от 2 апреля 2015 на Wayback Machine >.
  17. Nardo T, Oneda R, Spivak G, Mortier L, Thomas P, Orioli D, Laugel V, Stary A, Hanawalt PC, Sarasin A, Stefanini M. 2009. A UV-sensitive syndrome patient with a specific CSA mutation reveals separable roles for CSA in response to UV and oxidative DNA damage. Proc Natl Acad Sci USA 106:6209-6214.
  18. Chang C.H., Chiu C.F., Wang H.C., Wu H.C., Tsai R.Y., Tsai C.W., Wang R.F., Wang C.H., Tsou Y.A., Bau D.T. Significant association of ERCC6 single nucleotide polymorphisms with bladder cancer susceptibility in Taiwan (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 29 , no. 12 . — P. 5121—5124 . — .
  19. Liu J.W., He C.Y., Sun L.P., Xu Q., Xing C.Z., Yuan Y. The DNA repair gene ERCC6 rs1917799 polymorphism is associated with gastric cancer risk in Chinese (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2013. — Vol. 14 , no. 10 . — P. 6103—6108 . — doi : . — .
  20. Chiu C.F., Tsai M.H., Tseng H.C., Wang C.L., Tsai F.J., Lin C.C., Bau D.T. A novel single nucleotide polymorphism in ERCC6 gene is associated with oral cancer susceptibility in Taiwanese patients (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 44 , no. 6 . — P. 582—586 . — doi : . — .
  21. Ma H., Hu Z., Wang H., Jin G., Wang Y., Sun W., Chen D., Tian T., Jin L., Wei Q., Lu D., Huang W., Shen H. ERCC6/CSB gene polymorphisms and lung cancer risk (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — Vol. 273 , no. 1 . — P. 172—176 . — doi : . — .

Литература

  • Cleaver J.E., Thompson L.H., Richardson A.S., States J.C. A summary of mutations in the UV-sensitive disorders: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — Vol. 14 , no. 1 . — P. 9—22 . — doi : . — .
  • Troelstra C., Landsvater R.M., Wiegant J., van der Ploeg M., Viel G., Buys C.H., Hoeijmakers J.H. Localization of the nucleotide excision repair gene ERCC6 to human chromosome 10q11-q21 (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press , 1992. — April ( vol. 12 , no. 4 ). — P. 745—749 . — doi : . — .
  • Fryns J.P., Bulcke J., Verdu P., Carton H., Kleczkowska A., Van den Berghe H. Apparent late-onset Cockayne syndrome and interstitial deletion of the long arm of chromosome 10 (del(10)(q11.23q21.2)) (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1991. — September ( vol. 40 , no. 3 ). — P. 343—344 . — doi : . — .
  • Troelstra C., Odijk H., de Wit J., Westerveld A., Thompson L.H., Bootsma D., Hoeijmakers J.H. Molecular cloning of the human DNA excision repair gene ERCC-6 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1990. — November ( vol. 10 , no. 11 ). — P. 5806—5813 . — . — PMC .
  • Wang X.W., Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly J.M., Wang Z., Freidberg E.C., Evans M.K., Taffe B.G. p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1995. — June ( vol. 10 , no. 2 ). — P. 188—195 . — doi : . — .
  • Henning K.A., Li L., Iyer N., McDaniel L.D., Reagan M.S., Legerski R., Schultz R.A., Stefanini M., Lehmann A.R., Mayne L.V., Friedberg E.C. The Cockayne syndrome group A gene encodes a WD repeat protein that interacts with CSB protein and a subunit of RNA polymerase II TFIIH (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1995. — August ( vol. 82 , no. 4 ). — P. 555—564 . — doi : . — .
  • Troelstra C., Hesen W., Bootsma D., Hoeijmakers J.H. Structure and expression of the excision repair gene ERCC6, involved in the human disorder Cockayne's syndrome group B (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1993. — February ( vol. 21 , no. 3 ). — P. 419—426 . — doi : . — . — PMC .
  • Iyer N., Reagan M.S., Wu K.J., Canagarajah B., Friedberg E.C. Interactions involving the human RNA polymerase II transcription/nucleotide excision repair complex TFIIH, the nucleotide excision repair protein XPG, and Cockayne syndrome group B (CSB) protein (англ.) // Biochemistry : journal. — 1996. — February ( vol. 35 , no. 7 ). — P. 2157—2167 . — doi : . — .
  • Selby C.P., Sancar A. Human transcription-repair coupling factor CSB/ERCC6 is a DNA-stimulated ATPase but is not a helicase and does not disrupt the ternary transcription complex of stalled RNA polymerase II (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 1997. — January ( vol. 272 , no. 3 ). — P. 1885—1890 . — doi : . — .
  • Boulikas T. Nuclear import of DNA repair proteins (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 17 , no. 2A . — P. 843—863 . — .
  • Selby C.P., Sancar A. Cockayne syndrome group B protein enhances elongation by RNA polymerase II (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1997. — October ( vol. 94 , no. 21 ). — P. 11205—11209 . — doi : . — . — PMC .
  • Tantin D., Kansal A., Carey M. Recruitment of the putative transcription-repair coupling factor CSB/ERCC6 to RNA polymerase II elongation complexes (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — December ( vol. 17 , no. 12 ). — P. 6803—6814 . — . — PMC .
  • Mallery D.L., Tanganelli B., Colella S., Steingrimsdottir H., van Gool A.J., Troelstra C., Stefanini M., Lehmann A.R. Molecular analysis of mutations in the CSB (ERCC6) gene in patients with Cockayne syndrome (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — January ( vol. 62 , no. 1 ). — P. 77—85 . — doi : . — . — PMC .
  • Lindsay H.D., Griffiths D.J., Edwards R.J., Christensen P.U., Murray J.M., Osman F., Walworth N., Carr A.M. S-phase-specific activation of Cds1 kinase defines a subpathway of the checkpoint response in Schizosaccharomyces pombe (англ.) // Genes & Development : journal. — 1998. — February ( vol. 12 , no. 3 ). — P. 382—395 . — doi : . — . — PMC .
  • Tantin D. RNA polymerase II elongation complexes containing the Cockayne syndrome group B protein interact with a molecular complex containing the transcription factor IIH components xeroderma pigmentosum B and p62 (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 1998. — October ( vol. 273 , no. 43 ). — P. 27794—27799 . — doi : . — .
  • Dianov G., Bischoff C., Sunesen M., Bohr V.A. Repair of 8-oxoguanine in DNA is deficient in Cockayne syndrome group B cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — March ( vol. 27 , no. 5 ). — P. 1365—1368 . — doi : . — . — PMC .
  • Colella S., Nardo T., Mallery D., Borrone C., Ricci R., Ruffa G., Lehmann A.R., Stefanini M. Alterations in the CSB gene in three Italian patients with the severe form of Cockayne syndrome (CS) but without clinical photosensitivity (англ.) // (англ.) ( : journal. — Oxford University Press , 1999. — May ( vol. 8 , no. 5 ). — P. 935—941 . — doi : . — .
  • Cheng L., Guan Y., Li L., Legerski R.J., Einspahr J., Bangert J., Alberts D.S., Wei Q. Expression in normal human tissues of five nucleotide excision repair genes measured simultaneously by multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — September ( vol. 8 , no. 9 ). — P. 801—807 . — .

Ссылки

Источник —

tammi
  • 2021-12-14
  • 1
  • Tags:

Same as ERCC6

The title for the last searches