Interested Article - Контроль качества мРНК

gaynor
  • 2020-10-18
  • 1

Контро́ль ка́чества мРНК ( англ. mRNA surveillance ) — совокупность молекулярных механизмов, обеспечивающих отбраковывание дефектных мРНК и не допускающих их трансляцию . Механизмы контроля качества мРНК действуют на разных этапах биогенеза мРНК. Как правило, они приводят к тому, что дефектные мРНК оказываются помеченными специфическим образом и благодаря этому распознаются ферментами - нуклеазами , разрушающими их .

Механизмы контроля качества мРНК описаны у бактерий и эукариот , причём у последних они протекают как в ядре , так и в цитоплазме . Результатом работы этих механизмов в ядре является разрушение дефектных транскриптов , не допускающее их перемещение в цитоплазму. В цитоплазме транскрипты проверяются на наличие преждевременных стоп-кодонов .

В клетках эукариот описаны три механизма контроля качества мРНК: нонсенс-опосредованный распад ( англ. nonsense-mediated decay, NMD ), nonstop-деградация и no-go-деградация .

Нонсенс-опосредованный распад

— консервативная хеликаза , которая фосфорилируется в ходе NMD протеинкиназой . Для этого процесса необходимы и . Дефосфорилирование UPF1 катализируется белками , и

Нонсенс-опосредованный распад (NMD) направлен на выявление и разрушение мРНК, содержащих преждевременные стоп-кодоны. Преждевременные стоп-кодоны могут появляться из-за мутаций в клетках зародышевой линии и соматических клетках , ошибках в транскрипции или посттранскрипционном процессинге мРНК . Если такие мРНК не будут разрушаться, с них будут синтезированы усечённые белки , которые могут быть вредоносными для клетки . Преждевременные стоп-кодоны задействованы в развитии примерно 30 % наследственных заболеваний . Таким образом, NMD играет важную роль в жизнедеятельности организма .

У дрожжей Saccharomyces cerevisiae и нематоды Caenorhabditis elegans в качестве необходимых транс -действующих факторов NMD функционируют три белка smg (smg1—7) и три белка UPF (Upf1—3) . Соответствующие гены имеются и у плодовой мушки Drosophila melanogaster , и у млекопитающих , и их белковые продукты также участвуют в NMD . В целом, у всех эукариот имеются белковые комплексы , задействованные в NMD: UPF1/SMG-2, UPF2/SMG-3 и UPF3/SMG-4. Однако их роли в NMD являются предметов споров. Неясно также, какие именно взаимодействия между этими белками происходят в действительности .

Было показано, что некоторые мРНК, содержащие преждевременные стоп-кодоны, не подвергаются NMD . Как правило, в таких мРНК преждевременный стоп-кодон располагается в самом начале открытой рамки считывания . Например, мРНК β-глобулина содержит преждевременный стоп-кодон в самом начале первого экзона и при этом не подвергается NMD. Детали механизма, позволяющего таким мРНК избежать разрушения, неизвестны. Было высказано предположение, что в нём задействован (PABP) .

У млекопитающих

В NMD у млекопитающих участвуют соединения экзонов, которые маркированы комплексами сращивания экзонов (EJC)

Было показано, что у млекопитающих для запуска разрушения мРНК важны нуклеотиды , расположенные на 50—54 и более нуклеотидов выше последнего места соединения двух экзонов . Нуклеотиды, расположенные ниже этой точки, никакого значения для NMD не имеют. Таким образом, преждевременные стоп-кодоны располагаются на 50—54 нуклеотида выше, чем последняя граница двух экзонов, а нормальные стоп-кодоны находятся в концевых экзонах . Границы между экзонами отмечают белковые комплексы сращивания экзонов ( англ. Exon junction complexes, EJCs ). EJC — это многобелковый комплекс, который собирается на транскрипте в ходе сплайсинга на 20—24 нуклеотида выше сайта сплайсинга . Именно благодаря EJC можно отличить преждевременные стоп-кодоны от нормальных. Распознавание преждевременных стоп-кодонов зависит от определения границ между экзонов, поэтому в NMD у млекопитающих задействована сплайсосома . Путь NMD не запускается дефектными транскриптами, считанными с генов, которые не содержат интронов , такие как ген , и .

В норме комплексы EJC находятся после стоп-кодонов. По мере продвижения рибосомы по мРНК она вытесняет комплексы EJC. Когда рибосома доходит до преждевременного стоп-кодона, факторы трансляции и связываются с невытесненными комплексами EJC, образуя многобелковый мостик . UPF1 взаимодействует с UPF2/UPF3 оставшегося EJC, запуская разрушение мРНК эндогенными нуклеазами .

У беспозвоночных

NMD у беспозвоночных, возможно, основан на различиях в 3'-концевых областях нормальных мРНК и мРНК с преждевременными стоп-кодонами.

У таких организмов, как S. cerevisiae , D. melanogaster и C. elegans , распознавание стоп-кодонов не связано с границами между экзонами , и у них NMD не связан со сплайсингом. По этой причине NMD беспозвоночных не требует участия EJC . Предложено несколько возможных механизмов, позволяющих отличить нормальные стоп-кодоны от преждевременных в клетках беспозвоночных. Согласно одной гипотезе, у них имеется некие последовательности, располагающиеся после преждевременных стоп-кодонов и функционирующие подобно EJC . Вторая модель предполагает, что позиционную информацию, необходимую для различения нормальных и преждевременных стоп-кодонов, могут обеспечивать такие широко распространённые элементы мРНК, как 3'-концевой поли(А)-хвост . Согласно ещё одной модели, 3'-концевые участки, расположенные после нормальных и после преждевременных стоп-кодонов, различаются, например, по связанным с ними белкам. Впрочем, ни одну из этих гипотез пока не удалось подтвердить экспериментально .

У растений

У растений имеется два механизма распознавания преждевременных стоп-кодонов: первый связан с расстоянием до EJC, как у позвоночных , а второй опирается на расстояние от стоп-кодона до поли(А)-хвоста. У растений по пути NMD разрушаются мРНК, 3'-нетранслируемая область которых длиннее 300 нуклеотидов, поэтому у растений мРНК с длинными 3'-нетранслируемыми областями встречаются гораздо реже, чем у позвоночных .

Nonstop-деградация

Основная статья: Nonstop-деградация
Nonstop-деградация. В отсутствие стоп-кодона рибосома «зависает» на мРНК; её высвобождение может происходить при участии белка Ski7 или без него

Nonstop-деградация ( англ. nonstop mediated decay, NSD ) направлена на узнавание и разрушение транскриптов, лишённых стоп-кодонов . Такие мРНК могут появиться в результате преждевременного 3'-полиаденилирования, при котором сигналы полиаденилирования находятся в кодирующей области транскрипта . Рибосома, связывающаяся с такими мРНК, осуществляет их трансляцию, пока на она не дойдёт до поли(А)-хвоста, на котором «зависает», и не может диссоциировать от мРНК . Если не избавляться от мРНК без стоп-кодонов, то многие рибосомы будут неспособны транслировать нормальные мРНК, будучи связанными с дефектными транскриптами. Nonstop-деградация высвобождает «зависшие» рибосомы и отправляет мРНК без стоп-кодона на деградацию нуклеазами. Nonstop-деградация протекает по двум основным механизмам, которые, вероятно, действуют совместно .

Путь Ski7

Белок Ski7, как предполагается, может связываться с пустым А-сайтом рибосомы и тем самым помогает «зависшим» рибосомам освободиться от транскрипта без стоп-кодона. После диссоциации рибосомы Ski7 остаётся связанным с дефектным транскриптом, и именно в таком виде транскрипт разрушается цитозольными экзосомами . Комплекс экзосомы с Ski7 быстро деаденилирует мРНК, и далее экзосома разрушает транскрипт в направлении от 3'-конца к 5'-концу .

Путь, независимый от Ski7

Второй путь NSD был впервые описан у дрожжей. В отсутствие Ski7 поли(А)-связывающие белки (PABP) диссоциируют от поли(А)-хвоста. Из-за диссоциации белков PABP с транскрипта удаляется защитный 5'-концевой кэп , и транскрипт быстро разрушается эндогенными экзонуклеазами , например, XrnI, направлении от 5'-конца к 3'-концу .

No-go-деградация

No-Go-деградация

No-go-деградация ( англ. No-Go decay, NGD ) была описана последней из известных на данный момент механизмов контроля качества мРНК , и её механизм ещё не выяснен до конца. Точно неизвестно, какие мРНК являются мишенями NGD, однако предполагается, что это мРНК, на которых в ходе трансляции рибосома «зависла». Это может быть обусловлено вторичной структурой , элементы которой могут физически препятствовать продвижению рибосомы . Комплекс Dom34/Hbs1, вероятно, связывается с мРНК неподалёку от А-сайта «зависшей» рибосомы и помогает ей покинуть транскрипт . В некоторых случаях в транскрипт вносится разрез рядом с тем местом, на котором «зависла» рибосома, однако вносящие этот разрез эндонуклеазы не идентифицированы. Фрагменты транскрипта далее окончательно разрушаются экзосомами в направлении от 3'-конца к 5'-концу или экзонуклеазой Xrn1 в обратном направлении . Не известно, каким именно образом Dom34/Hbs1 способствует диссоциации «зависшей» рибосомы, однако известно, что белок Hbs1 родственен белку Ski7, который выполняет аналогичную роль в nonstop-деградации .

Эволюция

Вероятный путь эволюции механизмов контроля качества мРНК

Прослеживая консервативность ключевых белков каждого из механизмов контроля качества мРНК, можно восстановить эволюционную историю этих механизмов. Под ключевыми белками понимаются Dom34/Hbs1 в NGD , Ski7 в NSD и eRF в NMD . С помощью BLAST было определено наличие этих белков в разных группах организмов. Оказалось, что Hbs1 (NGD) и eRF3 (NMD) выявляются только у эукариот, а Dom34 (NGD) есть у эукариот и архей . В связи с этим NGD, вероятно, был первым механизмом контроля качества мРНК. Белок Ski7 (NSD) обнаруживается только у дрожжей, поэтому NSD, по всей видимости, появился последним из трёх механизмов. Таким образом, NMD появился вторым из них .

Примечания

  1. Миронова Л. Н., Падкина М. В., Самбук Е. В. РНК: синтез и функции. — СПб. : Эко-вектор, 2017. — С. 272. — 287 с. — ISBN 978-5-906648-29-7 .
  2. Moore M. J. (англ.) // Science. — 2005. — 2 September ( vol. 309 , no. 5740 ). — P. 1514—1518 . — ISSN . — doi : . [ ]
  3. ↑ Amrani N. , Sachs M. S. , Jacobson A. (англ.) // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2006. — June ( vol. 7 , no. 6 ). — P. 415—425 . — doi : . — . [ ]
  4. ↑ Amrani N. , Ganesan R. , Kervestin S. , Mangus D. A. , Ghosh S. , Jacobson A. (англ.) // Nature. — 2004. — 4 November ( vol. 432 , no. 7013 ). — P. 112—118 . — doi : . — . [ ]
  5. ↑ Fasken Milo B , Corbett Anita H. (англ.) // Nature Structural & Molecular Biology. — 2005. — June ( vol. 12 , no. 6 ). — P. 482—488 . — ISSN . — doi : . [ ]
  6. Кребс Дж., Голдштейн Э., Килпатрик С. Гены по Льюину. — М. : Лаборатория знаний, 2017. — С. 618. — 919 с. — ISBN 978-5-906828-24-8 .
  7. ↑ Chang Y. F. , Imam J. S. , Wilkinson M. F. (англ.) // Annual Review Of Biochemistry. — 2007. — Vol. 76 . — P. 51—74 . — doi : . — . [ ]
  8. ↑ Rehwinkel Jan , Raes Jeroen , Izaurralde Elisa. (англ.) // Trends in Biochemical Sciences. — 2006. — November ( vol. 31 , no. 11 ). — P. 639—646 . — ISSN . — doi : . [ ]
  9. ↑ Maquat Lynne E. (англ.) // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2004. — February ( vol. 5 , no. 2 ). — P. 89—99 . — ISSN . — doi : . [ ]
  10. Holbrook Jill A , Neu-Yilik Gabriele , Hentze Matthias W , Kulozik Andreas E. (англ.) // Nature Genetics. — 2004. — August ( vol. 36 , no. 8 ). — P. 801—808 . — ISSN . — doi : . [ ]
  11. Mendell Joshua T , Sharifi Neda A , Meyers Jennifer L , Martinez-Murillo Francisco , Dietz Harry C. (англ.) // Nature Genetics. — 2004. — 26 September ( vol. 36 , no. 10 ). — P. 1073—1078 . — ISSN . — doi : . [ ]
  12. ↑ Cali B. M. , Kuchma S. L. , Latham J. , Anderson P. (англ.) // Genetics. — 1999. — February ( vol. 151 , no. 2 ). — P. 605—616 . — . [ ]
  13. Yamashita Akio , Kashima Isao , Ohno Shigeo. (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. — 2005. — December ( vol. 1754 , no. 1-2 ). — P. 305—315 . — ISSN . — doi : . [ ]
  14. ↑ Kim Yoon Ki , Furic Luc , DesGroseillers Luc , Maquat Lynne E. (англ.) // Cell. — 2005. — January ( vol. 120 , no. 2 ). — P. 195—208 . — ISSN . — doi : . [ ]
  15. ↑ Conti Elena , Izaurralde Elisa. (англ.) // Current Opinion in Cell Biology. — 2005. — June ( vol. 17 , no. 3 ). — P. 316—325 . — ISSN . — doi : . [ ]
  16. Longman D. , Plasterk R. H. , Johnstone I. L. , Cáceres J. F. (англ.) // Genes & Development. — 2007. — 1 May ( vol. 21 , no. 9 ). — P. 1075—1085 . — doi : . — . [ ]
  17. Gatfield D. (англ.) // The EMBO Journal. — 2003. — 1 August ( vol. 22 , no. 15 ). — P. 3960—3970 . — ISSN . — doi : . [ ]
  18. ↑ Nagy E. , Maquat L. E. (англ.) // Trends In Biochemical Sciences. — 1998. — June ( vol. 23 , no. 6 ). — P. 198—199 . — . [ ]
  19. Inácio Ângela , Silva Ana Luísa , Pinto Joana , Ji Xinjun , Morgado Ana , Almeida Fátima , Faustino Paula , Lavinha João , Liebhaber Stephen A. , Romão Luísa. (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2004. — 25 May ( vol. 279 , no. 31 ). — P. 32170—32180 . — ISSN . — doi : . [ ]
  20. Silva A. L. , Pereira F. J.C. , Morgado A. , Kong J. , Martins R. , Faustino P. , Liebhaber S. A. , Romao L. (англ.) // RNA. — 2006. — 19 October ( vol. 12 , no. 12 ). — P. 2160—2170 . — ISSN . — doi : . [ ]
  21. Silva A. L. , Ribeiro P. , Inacio A. , Liebhaber S. A. , Romao L. (англ.) // RNA. — 2008. — 18 January ( vol. 14 , no. 3 ). — P. 563—576 . — ISSN . — doi : . [ ]
  22. ↑ Zhang Jing , Sun Xiaolei , Qian Yimei , LaDuca Jeffrey P. , Maquat Lynne E. (англ.) // Molecular and Cellular Biology. — 1998. — 1 September ( vol. 18 , no. 9 ). — P. 5272—5283 . — ISSN . — doi : . [ ]
  23. Neu-Yilik G. (англ.) // The EMBO Journal. — 2001. — 1 February ( vol. 20 , no. 3 ). — P. 532—540 . — ISSN . — doi : . [ ]
  24. ↑ Behm-Ansmant I. , Gatfield D. , Rehwinkel J. , Hilgers V. , Izaurralde E. (англ.) // The EMBO Journal. — 2007. — 21 March ( vol. 26 , no. 6 ). — P. 1591—1601 . — doi : . — . [ ]
  25. ↑ Kashima I. , Yamashita A. , Izumi N. , Kataoka N. , Morishita R. , Hoshino S. , Ohno M. , Dreyfuss G. , Ohno S. (англ.) // Genes & Development. — 2006. — 1 February ( vol. 20 , no. 3 ). — P. 355—367 . — doi : . — . [ ]
  26. Palaniswamy Viswanathan , Moraes Karen C M , Wilusz Carol J , Wilusz Jeffrey. (англ.) // Nature Structural & Molecular Biology. — 2006. — 9 April ( vol. 13 , no. 5 ). — P. 429—435 . — ISSN . — doi : . [ ]
  27. Schwartz A. M. , Komarova T. V. , Skulachev M. V. , Zvereva A. S. , Dorokhov IuL. , Atabekov J. G. (англ.) // Biochemistry. Biokhimiia. — 2006. — December ( vol. 71 , no. 12 ). — P. 1377—1384 . — . [ ]
  28. Nyikó T. , Kerényi F. , Szabadkai L. , Benkovics A. H. , Major P. , Sonkoly B. , Mérai Z. , Barta E. , Niemiec E. , Kufel J. , Silhavy D. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2013. — July ( vol. 41 , no. 13 ). — P. 6715—6728 . — doi : . — . [ ]
  29. Garneau N. L. , Wilusz J. , Wilusz C. J. (англ.) // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2007. — February ( vol. 8 , no. 2 ). — P. 113—126 . — doi : . — . [ ]
  30. ↑ van Hoof A. , Frischmeyer P. A. , Dietz H. C. , Parker R. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — 22 March ( vol. 295 , no. 5563 ). — P. 2262—2264 . — doi : . — . [ ]
  31. ↑ Frischmeyer P. A. (англ.) // Science. — 2002. — 22 March ( vol. 295 , no. 5563 ). — P. 2258—2261 . — ISSN . — doi : . [ ]
  32. Temperley R. J. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2003. — 15 July ( vol. 12 , no. 18 ). — P. 2341—2348 . — ISSN . — doi : . [ ]
  33. Karzai A. W. , Roche E. D. , Sauer R. T. (англ.) // Nature Structural Biology. — 2000. — June ( vol. 7 , no. 6 ). — P. 449—455 . — doi : . — . [ ]
  34. ↑ Doma M. K. , Parker R. (англ.) // Nature. — 2006. — 23 March ( vol. 440 , no. 7083 ). — P. 561—564 . — doi : . — . [ ]
  35. Kobayashi K. , Kikuno I. , Kuroha K. , Saito K. , Ito K. , Ishitani R. , Inada T. , Nureki O. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2010. — 12 October ( vol. 107 , no. 41 ). — P. 17575—17579 . — doi : . — . [ ]
  36. Graille M. , Chaillet M. , van Tilbeurgh H. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2008. — 14 March ( vol. 283 , no. 11 ). — P. 7145—7154 . — doi : . — . [ ]
  37. ↑ Atkinson G. C. , Baldauf S. L. , Hauryliuk V. (англ.) // BMC Evolutionary Biology. — 2008. — 23 October ( vol. 8 ). — P. 290—290 . — doi : . — . [ ]
Источник —

gaynor
  • 2020-10-18
  • 1
  • Tags:

Same as Контроль качества мРНК

The title for the last searches