Метахромати́ческая лейкодистрофи́я ( англ. Metachromatic leukodystrophy (MLD) , также сульфати́дный липидо́з ) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления с аутосомно-рецессивным механизмом наследования нарушения обмена веществ . Данная нозологическая единица из разряда лейкодистрофий (патология роста и/или развития миелиновой оболочки, покрывающей большинство нервных волокон центральной и периферической нервной системы ) относится к сфинголипидозам . Характеризуется недостаточностью арилсульфатазы А ( ) — фермента лизосом , участвующего в метаболизме сфинголипидов , что вызывает накопление цереброзида сульфата .

Эпидемиология

Метахроматическая лейкодистрофия встречается с частотой от 1 на 40 000 до 1 на 160 000 в зависимости от региона .

Наследование

Метахроматическая лейкодистрофия наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления , по аутосомно-рецессивному типу наследования . Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин , так и у женщин .

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом . Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — метахроматическая лейкодистрофия (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Патогенез

Метахроматическая лейкодистрофия развивается в результате дефицита лизосомного фермента арилсульфатазы А (АРСА, англ. ARSA ) или цереброзидсульфатазы. На фоне развёртывания клинической симптоматики уровень активности фермента в лейкоцитах существенно снижается и составляет менее 10 % от нормальных величин . Тем не менее, одного анализа активности цереброзидсульфатазы недостаточно для верификации диагноза. Описана форма псевдо дефицита АРСА ( англ. ARSA pseudo deficiency ), при которой активность фермента составляет от 5 до 20 % от нормы и при этом отсутствуют признаки метахроматической лейкодистрофии . На фоне дефицита или недостаточности фермента происходит накопление сульфатида во многих тканях организма, что в конечном счёте приводит к разрушению миелиновой оболочки нервных волокон . Миелиновая оболочка — липидное покрытие нервного волокна, которое не только защищает его, но и способствует повышению скорости проведения импульса по нерву. Потеря миелина центральной нервной системой (мозг) и периферической нервной системой нарушает систему контроля и снижает мобильность мышц , таким образом нарушая их функцию.

Арилсульфатаза А ( англ. Arylsulfatase A, ARSA ) активируется сапозином Б ( англ. Saposin B, Sap B ) — не ферментативным белковым кофактором . Таким образом, в случае определения накопления сульфатида на фоне нормального уровня арилсульфатазы А, причиной развития метахроматической лейкодистрофии станет не дефицит фермента, а его низкая активность в результате недостаточности сапозина Б. Не активированный фермент не может достичь нормального уровня эффективности, что в конечном итоге ведёт к накоплению сульфатида, развитию клинической картины и прогрессированию заболевания. Следует отметить, что частота данной патологии значительно ниже, чем традиционной метахроматической лейкодистрофии .

Согласно проведенному исследованию утверждается, что накопление сульфатида не вполне отвечает клинической картине метахроматической лейкодистрофии ввиду своей нетоксичности. В связи с этим высказано предположение, что клинические признаки развиваются на фоне накопления лизосульфатида ( метаболита сульфатида, лишённого ), вещества обладающего цитотоксическими свойствами in vitro .

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра ( МКБ-10 ), различают:

• E Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов .
  • E Другие сфинголипидозы. Метахроматическая лейкодистрофия .

Клиническая картина

Двигательные и когнитивные нарушения с судорогами.

Лечение

Лечение не разработано — не существует лекарства от метахроматической лейкодистрофии. Терапия сводится к купированию болевого синдрома и симптомов заболевания. В случае мягких форм болезни, характеризующихся умеренными проявлениями клинической картины, существует возможность трансплантации костного мозга (в том числе, стволовых клеток ). Однако, эти методики только разрабатываются и проходят клинические испытания , в результате которых будет выяснена возможность замедления прогрессирования болезни, а также возможность полной остановки развития патологического процесса на уровне клеток центральной нервной системы. Тем не менее, данные полученные в процессе исследования периферической нервной системы не так драматичны, а долгосрочные результаты проведенной терапии на сегодняшний день неоднозначны.

В то же время ведутся разработки других вариантов лечения метахроматической лейкодистрофии. Они включают в себя методы генной терапии , фермент-заместительной терапии ( англ. ERT ), субстрат-снижающую терапию (с англ. — «СРТ») и повышение активности собственного фермента ( англ. EET ).

В 2008 году группа международных исследователей при поддержке фонда создала Международный реестр метахроматической лейкодистрофии из научных, академических и отраслевых ресурсов. Задача консорциума создать и управлять общим хранилищем данных, в том числе историй болезни пациентов с сульфатидным липидозом .

См. также

• Генные болезни
• Лизосомные болезни накопления
• Паренхиматозные дистрофии

Примечания

Литература

• Harrison’s Principles of Internal Medicine

Ссылки