Interested Article - Вемурафениб

amity
  • 2021-11-07
  • 2

Вемурафениб — ингибитор BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне V600E, разработанный компанией Plexxikon (теперь часть ) и компанией Genentech для лечения поздних стадий меланомы . Наименование вемурафениб происходит от V 600 E mu tated B RAF in h ib ition . Распространяется под торговой маркой Зелбораф ( Zelboraf ).

Допуск к применению

17 августа 2011 года вемурафениб был допущен FDA к применению для лечения поздних стадий меланомы , став первым препаратом, созданным на основе , получившим одобрение регулятора .

15 февраля 2012 года вемурафениб был допущен к применению Министерством здравоохранения Канады .

20 февраля 2012 года Европейская комиссия допустила к применению вемурафениб в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с мутацией BRAF V600E, страдающих неоперабельной или метастатической меланомой , наиболее агрессивной формой рака кожи .

Механизм действия

Вемурафениб вызывает запрограммированную смерть клетки в клеточной линии меланомы .

Вемурафениб работает только в меланоме пациентов, у которых заболевание было вызвано мутацией V600E BRAF, то есть если на аминокислотной последовательности ДНК , кодирующей белок B-Raf, в позиции № 600 нормальный валин заменён на глутаминовую кислоту . Около 60 % меланом вызваны этой мутацией. Препарат так же эффективен против редкой мутации V600K в том же гене. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются вемурафенибом; препарат парадоксально стимулирует нормальный B-Raf белок и может способствовать росту опухоли в таком случае .

Устойчивость

Были обнаружены три механизма устойчивости к вемурафенибу (покрытие 40 % случаев):

  • В раковых клетках происходит гиперэкспрессия гена клеточного поверхностного белка PDGFRB , создавая альтернативный путь для выживания.
  • Второй онкоген под названием видоизменяется, повторно активируя нормальный путь выживания BRAF .
  • Секреция стромальными клетками фактора роста гепатоцита (HGF) .

Клинические испытания

В фазе I клинических исследований вемурафенибу (тогда он был известен как PLX4032) удалось снизить количество раковых клеток в более чем половине группы из 16 пациентов с меланомой. В опытной группе среднее время выживания увеличилось на 6 месяцев по сравнению с контрольной группой .

На втором этапе исследования, которое проходило на пациентах с мутацией V600E в B-Raf, примерно в 80 % случаев удалось добиться частичной или полной регрессии. Регрессия длилась от 2 до 18 месяцев .

В начале 2010 года начался I этап испытаний для солидных опухолей (включая колоректальный рак ), II фаза испытаний (для метастазирующей меланомы) продолжаются .

Фаза III клинических испытаний (по сравнению с дакарбазином ) у пациентов с ранее не получавших лечения метастатической меланомы показала улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости .

В июне 2011 года положительные результаты были зафиксированы в III фазе исследования при лечении меланомы, вызванной мутацией BRIM3 BRAF . В 2012 году были получены обновлённые хорошие результаты по лечению этой формы меланомы .

В следующих исследованиях проведено испытание комбинаций вемурафениба с GDC-0973 ( ), с МЕК-ингибиторами . После хороших результатов, полученных в 2014 году, эти комбинации были представлены для одобрения в EC и FDA .

В январе 2015 года получены результаты испытания эффективности вемурафениба по сравнению с комбинацией с для метастатической меланомы .

Побочные эффекты

При максимальной переносимой дозе (МПД) по 960 мг дважды в день 31 % больных получили поражение кожи, которое могло потребовать хирургического удаления . Во второй фазе исследований участвовали 132 пациента; наиболее частыми побочными эффектами были боль в суставах (у 58 % больных), сыпь на коже (у 52 %), фоточувствительность (у 52 %). Для того, чтобы уменьшить проявление побочных эффектов, у 45 % пациентов была изменена дозировка. Медиана суточной дозы составила 1750 мг, (91 % от МПД) .

В апреле 2013 года испытания эффективности комбинации ипилимумаба с вемурафенибом были остановлены из-за признаков печёночной токсичности .

Примечания

  1. ↑ Bollag G. , Hirth P. , Tsai J. , Zhang J. , Ibrahim P. N. , Cho H. , Spevak W. , Zhang C. , Zhang Y. , Habets G. , Burton E. A. , Wong B. , Tsang G. , West B. L. , Powell B. , Shellooe R. , Marimuthu A. , Nguyen H. , Zhang K. Y. , Artis D. R. , Schlessinger J. , Su F. , Higgins B. , Iyer R. , D'Andrea K. , Koehler A. , Stumm M. , Lin P. S. , Lee R. J. , Grippo J. , Puzanov I. , Kim K. B. , Ribas A. , McArthur G. A. , Sosman J. A. , Chapman P. B. , Flaherty K. T. , Xu X. , Nathanson K. L. , Nolop K. (англ.) // Nature. — 2010. — Vol. 467, no. 7315 . — P. 596—599. — doi : . — .
  2. (Press release). Genentech . Дата обращения: 6 ноября 2016 . {{ cite press release }} : |archive-url= требует |archive-date= ( справка )
  3. Bollag G. , Tsai J. , Zhang J. , Zhang C. , Ibrahim P. , Nolop K. , Hirth P. (англ.) // Nature reviews. Drug discovery. — 2012. — Vol. 11, no. 11 . — P. 873—886. — doi : . — .
  4. 2 мая 2012 года.
  5. Hofland P. . Onco'Zine . The International Cancer Network (20 февраля 2012). 11 апреля 2012 года.
  6. Sala E. , Mologni L. , Truffa S. , Gaetano C. , Bollag G. E. , Gambacorti-Passerini C. (англ.) // Molecular cancer research : MCR. — 2008. — Vol. 6, no. 5 . — P. 751—759. — doi : . — .
  7. Maverakis E. , Cornelius L. A. , Bowen G. M. , Phan T. , Patel F. B. , Fitzmaurice S. , He Y. , Burrall B. , Duong C. , Kloxin A. M. , Sultani H. , Wilken R. , Martinez S. R. , Patel F. (англ.) // Acta dermato-venereologica. — 2015. — Vol. 95, no. 5 . — P. 516—524. — doi : . — .
  8. Hatzivassiliou G. , Song K. , Yen I. , Brandhuber B. J. , Anderson D. J. , Alvarado R. , Ludlam M. J. , Stokoe D. , Gloor S. L. , Vigers G. , Morales T. , Aliagas I. , Liu B. , Sideris S. , Hoeflich K. P. , Jaiswal B. S. , Seshagiri S. , Koeppen H. , Belvin M. , Friedman L. S. , Malek S. (англ.) // Nature. — 2010. — Vol. 464, no. 7287 . — P. 431—435. — doi : . — .
  9. Halaban R. , Zhang W. , Bacchiocchi A. , Cheng E. , Parisi F. , Ariyan S. , Krauthammer M. , McCusker J. P. , Kluger Y. , Sznol M. (англ.) // Pigment cell & melanoma research. — 2010. — Vol. 23, no. 2 . — P. 190—200. — doi : . — .
  10. Nazarian R. , Shi H. , Wang Q. , Kong X. , Koya R. C. , Lee H. , Chen Z. , Lee M. K. , Attar N. , Sazegar H. , Chodon T. , Nelson S. F. , McArthur G. , Sosman J. A. , Ribas A. , Lo R. S. (англ.) // Nature. — 2010. — Vol. 468, no. 7326 . — P. 973—977. — doi : . — .
  11. Straussman R. , Morikawa T. , Shee K. , Barzily-Rokni M. , Qian Z. R. , Du J. , Davis A. , Mongare M. M. , Gould J. , Frederick D. T. , Cooper Z. A. , Chapman P. B. , Solit D. B. , Ribas A. , Lo R. S. , Flaherty K. T. , Ogino S. , Wargo J. A. , Golub T. R. (англ.) // Nature. — 2012. — Vol. 487, no. 7408 . — P. 500—504. — doi : . — .
  12. Wilson T. R. , Fridlyand J. , Yan Y. , Penuel E. , Burton L. , Chan E. , Peng J. , Lin E. , Wang Y. , Sosman J. , Ribas A. , Li J. , Moffat J. , Sutherlin D. P. , Koeppen H. , Merchant M. , Neve R. , Settleman J. (англ.) // Nature. — 2012. — Vol. 487, no. 7408 . — P. 505—509. — doi : . — .
  13. . BBC News. 2009-06-02. из оригинала 5 июня 2009 . Дата обращения: 7 июня 2009 .
  14. Harmon, Amy (2010-02-21). . The New York Times . из оригинала 10 февраля 2017 . Дата обращения: 29 сентября 2017 .
  15. Garber K. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2009. — Vol. 326, no. 5960 . — P. 1619. — doi : . — .
  16. Flaherty K. . 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000) . Дата обращения: 6 ноября 2016. Архивировано из 27 января 2013 года.
  17. Flaherty K. T. , Puzanov I. , Kim K. B. , Ribas A. , McArthur G. A. , Sosman J. A. , O'Dwyer P. J. , Lee R. J. , Grippo J. F. , Nolop K. , Chapman P. B. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2010. — Vol. 363, no. 9 . — P. 809—819. — doi : . — .
  18. . ClinicalTrials.gov. Дата обращения: 6 ноября 2016. 13 июня 2011 года.
  19. . ClinicalTrials.gov (15 февраля 2010). Дата обращения: 6 ноября 2016. 13 июня 2011 года.
  20. (Press release). Plexxikon. 2010-01-08. из оригинала 1 декабря 2020 . Дата обращения: 6 ноября 2016 .
  21. ↑ . 2011-06-06. из оригинала 31 июля 2018 . Дата обращения: 6 ноября 2016 .
  22. . Дата обращения: 6 ноября 2016. Архивировано из 11 января 2022 года.
  23. от 4 февраля 2015 на Wayback Machine
  24. (2015). Дата обращения: 6 ноября 2016. Архивировано из 27 декабря 2015 года.
  25. (англ.) // Oncology & Biotech News : journal. — 2011. — July ( vol. 5 , no. 7 ). 31 июля 2018 года.
  26. . 2014-01-04. из оригинала 2 апреля 2016 . Дата обращения: 15 апреля 2016 .

Ссылки

  • . Label and Approval History (англ.) . fda.gov (17 августа 2011). Дата обращения: 6 ноября 2016.
  • (англ.) . drugs.com. Дата обращения: 6 ноября 2016.
  • . rlsnet.ru. Дата обращения: 6 ноября 2016.
Источник —

amity
  • 2021-11-07
  • 2
  • Tags:

Same as Вемурафениб

The title for the last searches