Мутация H63D вызывает в 63 позиции замену аминокислоты гистидин на аспартат и приводит к нарушению пространственной структуры белка HFE. Такой белок не способен связываться с рецептором трансферрина 1 . Гетерозиготных носителей мутации около 15% в популяциях русских и среднеевропейцев. Гомозиготные мутации H63D гена HFE иногда являются причиной гемохроматоза , однако они связаны с возникновением других состояний, таких как гипотрансферринемия, дисфункция печени , проблемы с костями и суставами, сахарный диабет, болезни сердца, дисбаланс гормонов, поздняя порфирия, бесплодие, инсульт, нейродегенеративные заболевания и повреждения мозга, некоторые виды рака, заболевания вен и периферических артерий.

Преимущества от мутации

Мутация H63D, по-видимому, полезна против дефицита железа и приводит к более высокой концентрации гемоглобина у мужчин. Гомозиготные носители имеют повышенную насыщенность трансферрина . Рост мужчин и женщин с гемохроматозом на несколько сантиметров выше . HFE -H67D (ортолог H63D у человека) имели большую массу.

Накопление железа в мозгу

Наиболее значимый риск у гомозигот H63D, связан с повреждением головного мозга вследствие накопления железа, которое вызывает процессы окисления в пораженных клетках (хронический окислительный стресс) и, как следствие, приводит к гибели клеток (рубцеванию ткани головного мозга) с сильно нарушенной нейротрансмиттерной активностью. Эти неизлечимые процессы включают повышенное клеточное железо, окислительный стресс (активность свободных радикалов), дисбаланс глутамата в мозге и аномальные уровни тау-белков и альфа-синуклеина, которые могут привести к деменции и болезни Паркинсона или подобных состояний . Пациенты, гомозиготные по H63D, имеют повышенный риск более ранних когнитивных нарушений и более раннего начала деменции по сравнению с индивидуумами с нормальными генами HFE или гетерозиготной мутацией H63D. У 222 российских пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается повышенная по сравнению с популяционной выборкой и выборкой долгожителей частота аллеля H63D (18,5 % против 13,1 % и 12 %)

Накопление железа в сердце

У некоторых людей с гомозиготной мутацией H63D могут проявляться признаки сердечных заболеваний, кардиомиопатии и, в частности, нарушения кальциевых каналов.

Диабет

У пациентов с сахарным диабетом повышена частота H63D: 18,2 % против 13,1 %. Причем в группе пациентов с тяжелыми осложнениями диабета, к которым относили выраженную нефропатию, пролиферативную ретинопатию, тяжелую нейропатию, ишемическую болезнь сердца с наличием стенокардии, перенесенный инсульт, количество носителей генотипа H63D/H63D в 3 раза выше .

Заболевания печени

Гомозиготная мутация гена HFE H63D может повышать риск развития неалкогольной жировой болезни печени , криптических (неспецифических) дисфункций печени, метаболического синдрома , а у пациентов с циррозом или повреждением печени, вызванных алкоголем, также увеличивает заболеваемость раком печени.

Ссылки

1. Мутации c282y и h63d и их ассоциация с развитием наследственного гемохроматоза в русской популяции / А. Ю. Ефименко, Е. С. Потехина, Г. А. Шипулин и др. // Санкт-Петербургские научные чтения. Материалы VI научно-практической конференции с международным участием. — 2004. — С. 214. от 14 июня 2017 на Wayback Machine
2. P. Nielsen, R. Fischer, Roland, R. Engelhardt et al.: Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose. In: Deutsches Ärzteblatt Bd. 95, Nr. 46, 1998, от 29 декабря 2019 на Wayback Machine
3. Castiella, Urreta, Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. Eur J Intern Med. 2019 Nov 30. pii: S0953-6205(19)30423-6. doi: 10.1016/j.ejim.2019.11.021.
4. Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz P.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010120(4):127-31.
5. Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, Dongiovanni P, Galmozzi E, Vanni E, Canavesi E, Lattuada E, Roviaro G, Marchesini G, Fargion S.: HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):905-12.
6. Fujii H, Takagaki N, Yoh T, Morita A, Ohkawara T, Yamaguchi K, Minami M, Sawa Y, Okanoue T, Ohkawara Y, Itoh Y: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperfer- ritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. Hepatol Res. 2008 Mar;38(3):319-23. Epub 2007 Oct 16.
7. Mitchell RM, Lee SY, Simmons Z, Connor JR: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. Neurobiol Aging. 2009
8. Iron Disorders Institute nanograms: H63D - The Other Mutation, April 2010.
9. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG. Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. Neurology. 2007;68:1025–31.
10. Yiting Liu, Sang Y. Lee, James R. Connor, et al.: Mutant HFE H63D Protein Is Associated with Prolonged Endoplasmic Reticulum Stress and Increased Neuronal Vulnerability. J Biol Chem. 2011 Apr 15; 286(15): 13161–13170. Published online 2011 Feb 24. doi: 10.1074/jbc.M110.170944
11. A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72–77, , .
12. K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043–2048, , , PMC .
13. Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. In: . Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S. 3–22, , .
14. Pietro E. Cippà, M.D., Pierre-Alexandre Krayenbuehl. Increased Height in HFE Hemochromatosis.
15. Nandar et al. A mutation in the HFE gene is associated with altered brain iron profiles and increased oxidative stress in mice.
16. Mohamed A. Yassin, et al. Hereditary Hemochromatosis in an Adult Due to H63D Mutation: The Value of Estimating Iron Deposition By MRI T2* and Dissociation Between Serum Ferritin Concentration and Hepatic Iron Overload. Blood (2014) 124 (21): 4891.
17. Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR: Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. J Alzheimers Dis. 2010 Apr;20(1):333-41.
18. Hall EC, Lee SY, Simmons Z, Neely EB, Nandar W, Connor JR: Prolylpeptidyl isomerase, Pin 1 phosphorylation is compromised in association with the expression of the HFE polymorphic allele, H63D. Biochim Biophys Acta. 2010 Apr;1802(4):389-95.
19. Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, Pages 729S–739S,
20. Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I, Januario C, Santiago B, 120. Morgadinho AS, Ribeiro MH, Hardy J, Singleton A, et al. Association of HFE common mutations with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. BMC Neurol. 2006;6:24.
21. Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, van Swieten JC, Hofman A, 127. Breteler MM, van Duijn CM. Mutations in the hemochromatosis gene (HFE), Parkinson’s disease and parkinsonism. Neurosci Lett. 2003;348:117–9.
22. Borie C, Gasparini F, Verpillat P, Bonnet AM, Agid Y, Hetet G, Brice A, Durr A, Grandchamp B. Association study between iron-related genes polymorphisms and Parkinson’s disease. J Neurol. 2002;249: 801–4.
23. Akbas N, Hochstrasser H, Deplazes J, Tomiuk J, Bauer P, Walter U, Behnke S, Riess O, Berg D. Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson’s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci Lett. 2006;407:16–9.
24. ↑ от 13 июля 2019 на Wayback Machine Михайлова C.B., Онопченко О.В., Суханов A.B., Максимов В.Н., Гаскина Т.К., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Гаплотипический анализ гена HFE в популяции русских и среди пациентов с мультифакториальными заболеваниями // Вестник ВОГиС, 2006. Т. 10. С.504-513.
25. Adams PC, Pankow JS, Barton JC, Acton RT, Leiendecker-Foster C, McLaren GD, Speechley M, Eckfeldt JH: The hemochromatosis and iron overload screening study. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Feb;2(1):34-7.
26. Franchini: M. Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis and treatment. Am J Hematol. 2006
27. Castiella A., Zapata E., Otazua P. et al.: Impact of H63D mutations, magnetic resonance and metabolic syndrome among outpatient referrals for elevated serum ferritin in the Basque Country. MedicinePublished in Annals of hepatology 2015 DOI:10.1016/s1665-2681(19)31272-4.
28. Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz Z.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010120(4):127-31.
29. Jin F, Qu LS, Shen XZ: Association between C282Y and H63D mutations of the HFE gene with hepatocellular carcinoma in European populations: a meta-analysis. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Mar 2;29:18.
30. Machado MV, Ravasco P, Martins A, Almeida MR, Camilo ME, Cortez-Pinto H: Iron homeostasis and H63D mutations in alcoholics with and without liver disease. World J Gastroenterol. 2009 Jan 7;15(1):106-11.

Внешние источники

• HFE: The other mutation
• Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, Pages 729S–739S
• Adams P, Brissot P, Powell LW: EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000;33:485–504.
• Bridle K, Cheung TK, Murphy T, Walters M, Anderson G, Crawford DG, Fletcher LM: Hepcidin is down-regulated in alcoholic liver injury: implications for the pathogenesis of alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2006;30:106–11