Фактор свёртывания крови XIII (сокр. фактор XIII ), протрансглутаминаза , также фибрин-стабилизирующий фактор или фактор Лаки-Лоранда — представляет собой белок зимоген , обнаруженный в крови человека и некоторых других животных. Он активируется тромбином , путём частичного протеолиза молекул зимогена до фактора XIIIa или трансглутаминазу (КФ ). Фактор XIIIa представляет собой фермент системы свёртывания крови , сшивающий растворимые молекулы фибрина -мономера (агрегированного фибрина), превращая его в более прочную и нерастворимую форму — фибрин-полимер (стабилизация фибринового сгустка). Дефицит фактора XIII ухудшает стабильность сгустка и увеличивает склонность к кровотечениям . Впервые обнаружен в 1948 году венгерскими биохимиками, изучавшими процесс коагуляции крови — Калманом Лаки и Лазло Лорандом .

Структура

Фактор XIII плазмы крови человека представляет собой гетеротетрамер, состоящий двух линейных полипептидов А и двух В или «цепей», с молекулярной массой около 320 кДа. Субъединицы А являются потенциально каталитическими; субъединицы В — нет. Цепи А образуют димерный центр. Нековалентно связанные цепи В образуют кольцеобразную структуру вокруг центра. Цепи B удаляются посредством частичного протеолиза, когда происходит процесс активации фактора XIII в XIIIa. Димеры, содержащие только субъединицы А, также встречаются внутри клеток, таких как тромбоциты . Большое количество единичных В-цепей (мономеров) также встречается в крови. Эти димеры и мономеры, как известно, не участвуют в коагуляции, тогда как тетрамеры участвуют .

Субъединицы А имеют массу около 83 кДа, включают в себя 731 аминокислотных остатков, 5 белковых доменов (перечислены от N-конца к С-концу, номера аминокислотных остатков указаны в скобках):

• пептид активации (1–37)
• β-сэндвич (38–184)
• каталитический домен (185–515), в котором остатки C314, H373, D396 и W279 участвуют в катализе
• β-цилиндр 1 (516–628)
• β-цилиндр 2 (629–731).

В-субъединицы представляют собой гликопротеины. Каждый имеет массу около 80 кДа (8,5% массы приходится на углеводные остатки), включают в себя 641 аминокислотных остатков и 10 доменов-Sushi. Каждый домен содержит около 60 аминокислотных остатков и 2 внутренние дисульфидные связи .

Функции

В плазме крови во время коагуляции молекулы тромбина (IIa) расщепляют фибриноген до фибрина, и на основе фибрина образуется кровяной сгусток. Фактор XIII представляет собой протрансглутаминазу, которая циркулирует в крови человека в виде гетеротетрамера, состоящую из двух субъединиц А и двух субъединиц В. Фактор XIII связывается с тромбом через свои В-субъединицы. В присутствии молекул фибрина, тромбин эффективно расщепляет пептидную связь арг37-гли38 каждой А-цепи в тетрамере фактора XIII. Субъединицы А высвобождают свои N-концевые пептиды активации .

Обе нековалентно связанные субъединицы В тетрамера, с помощью ионов кальция (Ca ²⁺ ) в крови после расщепления способны к диссоциации; эти ионы также активируют оставшийся димер двух А-цепей, посредством их конформационного изменения . Таким образом происходит активация трансглутаминазы (XIIIa).

Фактор XIIIa (димер двух активных субъединиц А) сшивает молекулы агрегированного фибрина-мономера внутри сгустка, образуя амидные (псевдопептидные) связи между различными остатками глутамина и лизина a- и g-цепей агрегированного фибрина-мономера. Данные ковалентные связи делают сгусток физически более прочным, нерастворимым и защищают его от преждевременной ферментативной деградации ( фибринолиза ) . Этот процесс называется стабилизацией фибринового сгустка.

У человека плазмин , антитромбин и (TFPI) являются наиболее значимыми протеолитическими ингибиторами активного фактора XIIIa. α2-макроглобулин является значительным непротеолитическим ингибитором .

• 
  Пептиды активации (розовые) цепей А удаляются тромбином (IIa) в присутствии фибрина (ограниченный протеолиз). Цепи В (серые) высвобождаются с помощью ионов кальция (Ca ²⁺ ), а димер субъединицы А активируется (трансглутаминаза или активная форма XIIIa).
• 
  XIIIa катализирует образование поперечных сшивок между молекулами агрегированного фибрина-мономера, превращая последний в более стабильную форму (изображение упрощенно).

Гены

Фактор XIII человека состоит из субъединиц А и В и, соответственно кодируется двумя генами. Ген субъединицы А — F13A1. Локализован на 6-ой хромосоме в локусе 6p24–25. Он охватывает более 160 т.п.н., имеет 14 интронов и 15 экзонов . Его мРНК составляет 3,9 т.п.н. Он включает 5'-UTR ( 5'-нетранслируемая область ) размером 84 п.н. и 3'-UTR ( 3'-нетранслируемая область ) размером 1,6 т.п.н. Экзон(ы) F13A1

• 1 кодирует 5'-UTR
• 2 кодирует активационный пептид
• 2–4 кодируют β-сэндвич
• 4–12 кодируют каталитический домен
• 12–13 кодируют β-цилиндр 1
• 13–15 кодируют β-цилиндр 2.

Ген субъединицы В — F13B. Он находится на 1-ой хромосоме в локусе 1q31–32.1. Он охватывает 28 т.п.н, имеет 11 интронов и 12 экзонов. Его мРНК составляет 2,2 т.п.н. Экзон 1 кодирует 5'-UTR. Экзоны 2–12 кодируют 10 различных доменов Sushi .

Физиология

А-субъединицы фактора XIII человека синтезируются в основном тромбоцитами и другими клетками костномозгового происхождения. В-субъединицы секретируются в кровь гепатоцитами . В плазме крови субъединицы А и В ассоциируются с образованием гетеротетрамеров, состоящего соответственно из двух субъединиц А и двух субъединиц В. Концентрация гетеротетрамеров в плазме крови составляет 14–48 мг/л, а период полувыведения составляет 9–14 дней .

Сгусток, не стабилизированный XIIIa, растворим в 5М растворе мочевины, в то время как стабилизированный сгусток не растворяется в ней .

Дефицит

Дефицит фактора XIII (FXIIID), является редко встречаемым заболеванием, однако в Иране зарегистрирован самый высокий уровень заболеваемости этим расстройством в мире — 473 случая. Город Хаш , расположенный в провинции Систан и Белуджистан , имеет самый высокий уровень по заболеваемости FXIIID в Иране, где наблюдают высокий уровень близкородственных браков .

Использование в диагностике

Уровни фактора XIII обычно не измеряются, но могут быть рассмотрены у пациентов с необъяснимой склонностью к кровотечениям. Поскольку фермент довольно специфичен для моноцитов и макрофагов , определение присутствия фактора XIII может быть использовано для идентификации и классификации злокачественных заболеваний , поражающих эти клетки .

Примечания