Цикл Кэхилла , также известный как аланиновый цикл или глюкозо-аланиновый цикл , представляет собой серию реакций, в которых аминогруппы и углероды из мышц транспортируются в печень . Он очень похож на цикл Кори в круговороте питательных веществ между скелетными мышцами и печенью . Когда мышцы расщепляют аминокислоты для получения энергии, полученный азот трансаминируется в пируват с образованием аланина . Это осуществляется ферментом аланинтрансаминазой (АЛТ), который превращает L- глутамат и пируват в α-кетоглутарат и L-аланин . Образовавшийся L-аланин доставляется в печень, где азот вступает в цикл мочевины, а пируват используется для производства глюкозы .

Цикл Кэхилла менее продуктивен, чем цикл Кори, в котором используется лактат, поскольку побочным продуктом производства энергии из аланина является производство мочевины . Удаление мочевины зависит от энергии, для чего требуются четыре «высокоэнергетические» фосфатные связи (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и одной АМФ ), таким образом, выход чистого АТФ меньше, чем в цикле Кори. Однако, в отличие от цикла Кори, НАДН сохраняется, поскольку лактат не образуется. Это позволяет ему окисляться через цепь переноса электронов .

Исследования продемонстрировали клиническую значимость цикла Кэхилла для разработки новых методов лечения заболеваний печени и рака.

Реакции

Поскольку скелетные мышцы не могут использовать цикл мочевины для безопасной утилизации ионов аммония, образующихся при распаде аминокислот с разветвленной цепью, они должны избавляться от них другим способом. Для этого аммоний соединяется со свободным α-кетоглутаратом посредством реакции трансаминирования в клетке с образованием глутамата и α-кетокислоты. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), также известная как глутамин-пировиноградная трансаминаза (ГПТ), затем превращает глутамат обратно в α-кетоглутарат , на этот раз переводя аммоний в пируват , образующийся в результате гликолиза , с образованием свободного аланина. Аминокислота аланин действует как челнок — она покидает клетку, попадает в кровоток и перемещается к гепатоцитам в печени, где, по сути, весь этот процесс происходит в обратном порядке. Аланин подвергается реакции переаминирования со свободным α-кетоглутаратом с образованием глутамата, который затем дезаминируется с образованием пирувата и, в конечном счете, свободного иона аммония. Гепатоциты способны метаболизировать токсичный аммоний в цикле мочевины, тем самым безопасно избавляясь от него. Успешно избавив мышечные клетки от иона аммония, цикл затем снабжает лишенные энергии клетки скелетных мышц глюкозой. Пируват, образующийся в результате дезаминирования глутамата в гепатоцитах, подвергается глюконеогенезу с образованием глюкозы, которая затем может поступать в кровоток и доставляться в ткани скелетных мышц, таким образом обеспечивая их необходимым источником энергии .

Цикл Кэхилла требует присутствия аланинаминотрансферазы (аланинаминотрансферазы, АЛТ), которая ограничена такими тканями, как мышцы , печень и кишечник . Поэтому этот путь используется вместо цикла Кори только тогда, когда присутствует аминотрансфераза, когда есть необходимость в передаче аммиака в печень и когда организм находится в состоянии катаболизма (распада в мышцах).

Функция

Цикл Кэхилла в конечном итоге служит методом избавления мышечной ткани от токсичных ионов аммония, а также косвенным обеспечением глюкозой мышечной ткани, лишенной энергии. При длительном голодании скелетные мышцы могут разрушаться для использования в качестве источника энергии в дополнение к глюкозе, образующейся при распаде гликогена. Расщепление аминокислот с разветвленной цепью дает углеродный скелет, используемый для получения энергии, а также свободные ионы аммония. Однако его присутствие и физиологическое значение у немлекопитающих наземных позвоночных неясны . Например, хотя некоторые рыбы используют аланин в качестве переносчика азота, маловероятно, что цикл будет иметь место из-за более медленного оборота глюкозы и меньшего высвобождения аланина из мышечной ткани, участвующей в тренировке .

Цикл аланина также служит другим целям, таким как рециркуляция углеродных скелетов в скелетных мышцах и печени , а также участие в транспорте аммония в печень и преобразовании в мочевину .

Исследования показали, что глюкозо-аланиновый цикл может играть непосредственную роль в регуляции печеночного (печеночного) митохондриального окисления, особенно в периоды длительного голодания . Окисление митохондрий в печени является ключевым процессом в метаболизме глюкозы и жирных кислот, включая цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование , для образования АТФ . Понимание факторов, которые влияют на печеночное митохондриальное окисление, представляет большой интерес из-за его функции в опосредовании таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и диабет 2 типа . Текущая активная область исследований пытается использовать регулирующую роль окисления митохондрий в печени с целью разработки как целевых, так и нецелевых терапевтических средств для таких заболеваний . Глюкозо-аланиновый цикл может быть одним из таких ключевых факторов . Исследование, проведенное как на грызунах, так и на людях, показало, что снижение оборота аланина в течение 60-часового периода голодания коррелирует с заметным снижением окисления митохондрий в печени по сравнению с субъектами, которые голодали в течение 12 часов в течение ночи . Скорость окислительной активности была количественно определена, прежде всего, путем мониторинга скорости потока цитратсинтазы (V _CS ), критического фермента в процессе митохондриального окисления . Чтобы подтвердить, имеет ли глюкозо-аланиновый цикл причинно-следственную связь с наблюдаемым эффектом, второй группе пациентов, также подвергшихся таким же условиям натощак, впоследствии вводили дозу L-аланина . После инфузии у пациентов, голодавших в течение 60 часов, наблюдалось заметное увеличение печеночного митохондриального окисления, подтверждающее взаимосвязь .

Цикл глюкозы-аланина также может иметь важное клиническое значение в онкологическом (раковом) патогенезе. В недавнем исследовании изучалась роль глюкозо-аланинового цикла в метаболическом перепрограммировании гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) . ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени и третьей по частоте причиной смерти от рака во всем мире . Поиск альтернативных вариантов лечения остается прибыльной областью исследований, поскольку современные доступные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) обычно имеют серьёзные побочные эффекты и/или низкие показатели успеха при ГЦК . Одной общей характеристикой многих новых альтернативных и/или дополнительных методов лечения является воздействие на клеточный метаболизм раковых клеток из-за их общего гиперметаболического состояния, которое способствует быстрому росту и пролиферации . В сочетании с потреблением глюкозы с гораздо более высокой скоростью, чем здоровые клетки, раковые клетки в значительной степени зависят от метаболизма аминокислот, чтобы удовлетворить свои жадные потребности в питании . Исследователи, участвовавшие в этом исследовании, предположили, что экзогенный аланин, обработанный посредством глюкозо-аланинового цикла, является одним из альтернативных источников энергии для клеток ГЦК в среде с дефицитом питательных веществ, и что эту зависимость можно использовать для целенаправленной терапии . Чтобы продемонстрировать это экспериментально, клетки HCC культивировали in vitro в бедной питательными веществами среде, а затем снабжали аланином . Добавления аланина было достаточно, чтобы стимулировать рост клеток ГЦК в этих условиях — явление, называемое метаболическим перепрограммированием . Затем они провели серию экспериментов с гиперэкспрессией и потерей функции и определили, что именно глутаминовая пируваттрансаминаза 1 (GPT1) является изомером GPT, главным образом участвующим в обороте аланина в клетках HCC, что согласуется с предыдущими выводами о том, что GPT1 имеет тенденцию быть обнаруженным в клетках HCC. печень . Они приступили к обработке метаболически перепрограммированных клеток ГЦК берберином, природным ингибитором GPT1; наблюдаемый эффект заключался в сдерживании производства АТФ и, следовательно, в росте раковых клеток, снабжаемых аланином . Их исследование показало, что компоненты глюкозо-аланинового цикла, особенно GPT1, могут быть хорошим выбором в качестве мишени для альтернативной терапии ГЦК, и что берберин, как селективный ингибитор GPT1 растительного происхождения, имеет потенциал для использования в одном из этих новых лекарственных средств . Концепция аланина как альтернативного топлива для раковых клеток была аналогичным образом продемонстрирована в других исследованиях, проведенных на раковых клетках поджелудочной железы .

Использованная литература

Ссылки

• на Colorado.edu
• на indstate.edu