Нинтеданиб — антифибротический препарат для специфической патогенетической терапии идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и некоторых видов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Относится к внутриклеточным ингибиторам тирозинкиназ, воздействующих на рецепторы нескольких факторов роста, в том числе фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), фактора роста фибробластов (FGFR-1, FGFR-2 и FGFR-3) и фактора роста тромбоцитов (PDGRF-α и PDGRF-β), которые играют важную роль в патогенезе идиопатического легочного фиброза и НМРЛ.

Фармакологическое действие

Нинтеданиб является тройным ингибитором ангиокиназы, он блокирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы . Вещество конкурентно взаимодействует с АТФ -связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток ( перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), для пролиферации , миграции и трансформации фибробластов , представляющих основные патологические механизмы ИЛФ. Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Фармакокинетика

После приема нинтеданиб быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 2–4 часа. Стабильные концентрации препарата достигаются в среднем через 1 нед. терапии. Нинтеданиб первично метаболизируется путем гидролитического расщепления, за которым следует глюкуронидация (добавление глюкуроновой кислоты к субстрату). Основной путь нинтеданиба — желчно-фекальная экскреция , период полувыведения составляет около 10–15 часов. Нинтеданиб является субстратом для P-гликопротеина и в меньшей степени — для цитохрома CYP3A4 .

Показания

Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого ( аденокарцинома ) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом . Для лечения и замедления прогрессирования идиопатического легочного фиброза.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к нинтеданибу,
• Беременность и период грудного вскармливания,
• Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует),
• Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина < 30 мл/мин) (опыт применения отсутствует),
• Активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует),
• Возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

Побочные эффекты

Немелкоклеточный рак легкого

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота.

Инфекции и инвазии: абсцесс и сепсис (часто).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений ( пневмония ), часто — фебрильная нейтропения , лейкопения .

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию ; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, астения .

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение АД, тромбоэмболия , артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит ; нечасто — перфорации ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто — повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек: почечная недостаточность .

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких, одышка.

Идиопатический легочный фиброз

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

Исследования вещества

Терапия больных ИЛФ нинтеданибом оценивалась в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. Целью I исследования TOMORROW (II фаза) было изучение эффективности и безопасности, в котором 4 разные дозы препарата (50, 100, 150 и 150 мг 2 раза в сутки) сравнивали с плацебо. Не было получено различий в летальности между этими группами. Процент больных со снижением ФЖЕЛ более чем на 10 % за 12 мес наблюдения был ниже в группе с самой высокой дозой нинтеданиба 150 мг 2 раза в сутки (р=0,004), при других дозах не отличался по сравнению с плацебо. Больные, получавшие нинтеданиб в любой дозе, переносили меньше обострений ИЛФ (hazard ratio 0,16; 95 % ДИ 0,04–0,70).

Исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 представляли собой 2 зеркальных рандомизированных контролируемых исследования III фазы с участием в общей сложности 1066 больных, которые в соотношении 3:2 получали 150 мг нинтеданиба 2 раза в день или плацебо. В исследование также включались пациенты с проявлениями эмфиземы по КТВР и отношением объема форсированного выдоха за 1 с/ФЖЕЛ ≥ 0,7 и пациенты с возможной ОИП (без «сотового легкого») и без морфологического подтверждения. Длительность наблюдения в обоих исследованиях составила 52 недели. На фоне лечения за период исследования у меньшего числа больных произошло абсолютное снижение ФЖЕЛ более чем на 10 % (относительный риск (RR) 1,16; 95 % ДИ 1,06–1,27). Кроме того, корректированная среднегодовая скорость снижения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 114,7 мл, а в группе плацебо 239,9 мл (разница 125,2 мл, 95 % ДИ 77,7–172,8) (RR 1,07; 95 % ДИ 1,03–1,11). По объединенным данным исследований INPULSIS-1 и 2, замедление падения ФЖЕЛ составило 50 % 109,9 мл/год (95 % доверительный интервал CI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).

В исследованиях INPULSIS не было выявлено различий по способности нинтеданиба замедлять падение показателя ФЖЕЛ между пациентами с классическим ИЛФ и возможным ИЛФ (т.е. у больных с возможным паттерном ОИП с тракционными бронхоэктазами, но без признаков «сотового легкого» по данным ВРКТ и без хирургической биопсии легких).

Подгрупповые анализы обобщенных данных исследований INPULSIS продемонстрировали постоянство эффекта нинтеданиба при ИЛФ, который не зависел от пола, возраста (< 65 или ≥ 65 лет), расы (белые vs европеоиды или монголоиды) пациентов, степени сохранности функции легких (при исходных значениях ФЖЕЛ ≤ 70 % vs > 70 %; ≤ 80 % vs > 80 % ≤ 90 % vs > 90 %), DLCO (≤ 40 % vs > 40 %); использования антирефлюксной терапии или системных ГКС.

В подгрупповом post-hoc анализе объединенных данных исследований INPULSIS 1 и 2 было показано, что объем ФЖЕЛ, теряемой пациентами с идиопатическим легочным фиброзом ежегодно, был примерно одинаков как у пациентов с более сохранной (ФЖЕЛ > 90 % от должного), так и у пациентов с более выраженными (ФЖЕЛ ≤ 90 % от должного нарушениями легочной функции (-224,6 мл/год и -223,6 мл/год, соответственно). При этом, нинтеданиб продемонстрировал замедление ежегодного снижения ФЖЕЛ вне зависимости от исходной степени выраженности нарушений легких, показав сопоставимый между группами профиль безопасности, что может служить поддержкой идеи в пользу более раннего начала терапии у пациентов с сохранной функцией легких .

По данным суммарного анализа всех трех исследований, было сделано заключение о том, что терапия нинтеданибом снижает риск обострений на 47 % (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,34–0,83) и риск смерти от всех причин на 30 % (ОР 0,70, 95 % ДИ 0,46–1,08), на 38 % (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,37–1,06); риск смерти от респираторных причин и риск смерти во время терапии на 43 % (ОР 0,57, 95 % ДИ 0,34–0,97; p=0,0274) соответственно. Также было продемонстрированно снижение смертности у пациентов, которые принимали нинтеданиб, после перенесенного обострения или предполагаемого обострения, в сравнение с пациентами из группы плацебо.

В опубликованном мета-анализе исследований трех препаратов, применяемых для лечения ИЛФ (пирфенидона, нинтеданиба и N-ацетилцистеина ) было продемонстрировано, что нинтеданиб достоверно снижал как летальные исходы в целом, так и летальные исходы, обусловленные респираторными причинами. Кроме того, нинтеданиб достоверно снижал риск обострений. В данный мета-анализ вошло десять научных статей, зарегистрированных в PROSPERO, 3847 пациентов с ИЛФ (из которых 2254 получали активное лечение и 1593 принимали плацебо), учитывались исследования с продолжительностью минимум от 6 месяцев .

В настоящее время результаты открытого продолжения исследований INPULSIS 1 и 2 – INPULSIS-ON показали сохранение эффекта от терапии в длительном периоде применения (более 4 лет), при этом профиль безопасности нинтеданиба оставался таким же как в исследовании INPULSIS, и не было выявлено каких-либо новых сообщений о проблемах с безопасностью препарата.

Литература

1. С.Н.Авдеев . . Пульмонология. 2017; 27 (4): 502–514. DOI: 10.18093 / 0869-0189-2017-27-4-502-514
2. Christopher J. Ryerson, Martin Kolb, Luca Richeldi, Joyce Lee, Daniel Wachtlin, Susanne Stowasser, Venerino Poletti . . ERJ Open Research 2019 5: 00127-2018; DOI: 10.1183/23120541.00127-2018
3. Luca Richeldi, M.D., Ph.D., Roland M. du Bois, M.D., Ganesh Raghu, M.D., Arata Azuma etc . от 4 июля 2019 на Wayback Machine . N Engl J Med. 2015
4. Luca Richeldi a, Vincent Cottin, Roland M. du Bois, Moises Selman, Toshio Kimura, Zelie Bailes, Rozsa Schlenker-Herceg, Susanne Stowasser, Kevin K. Brown . от 5 июня 2016 на Wayback Machine . Respiratory Medicine 113 (2016) 74-79
5. L.H. Lancaster, C.S. Conoscenti, J. Ilowite, M. Trampisch, N. Mogulkoc, L. Homik, M. Kaye American Thoracic Society 2018 International Conference.

Примечания

Ссылки