Interested Article - NOS1AP

Иллюстрация из заметки (Eastwood 2005), автор которой популярно рассказывает об исследовании Xu et al., вышедшем в том же номере, и размышляет о возможной связи повышенного уровня NOS1AP с глутаматными механизмами шизофрении и биполярного расстройства . Предположительно, связываясь с CAPON (старое название NOS1AP), нейрональная синтаза оксида азота ( NOS1 ) образует меньше комплексов с NMDA-рецепторами , и это снижает NMDA-опосредованный приток кальция и деактивирует каталитическую деятельность NOS.

Повышенная экспрессия короткой формы NOS1AP (CAPON) в посмертных образцах мозга больных шизофренией и биполярным расстройством. Иллюстрация из статьи Xu et al., 2005.

Адаптерный белок синтазы оксида азота-1 (нейрональной) ( англ. Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein , NOS1AP ) — цитозольный белок, связывающий сигнальную молекулу nNOS . На C-окончании содержит PDZ-связывающий домен, взаимодействующий с nNOS, а на N-окончании — PTB-домен, взаимодействующий с малым мономерным G-белком . Исследования на животных показывают, что NOS1AP является , связывающим nNOS с некоторыми другими белками, такими как DEXRAS1 и синапсины .

Ген NOS1AP, изначально названный CAPON, был впервые описан в 1998 году .

Исследования животных говорят о том, что экспрессия белка преобладает в мозге , причем она неоднородна: наибольшая концентрация отмечена в коре и продолговатом мозге , наименьшая — в гиппокампе .

Роль в медицине

В 2006 году была отмечена ассоциация вариаций гена NOS1AP с удлинением QT-интервала , впоследствии реплицированная другими исследователями.

В одном исследовании отмечена ассоциация вариаций гена с синдромом внезапной детской смерти .

Шизофрения

В некоторых исследованиях отмечается ассоциация гена NOS1AP с шизофренией , в других такой ассоциации не обнаруживается. Большая часть работ, в которых анализируется отношение NOS1AP и шизофрении, проводится группой профессора из Университета Рутгерс.

В одном посмертном исследовании авторами была отмечена повышенная экспрессия мРНК короткой формы белка в дорсолатеральной префронтальной коре лиц, страдавших от шизофрении и биполярного расстройства . Известно, что экспрессия длинной формы в значительной степени изменяется под действием психотропных препаратов, и авторы отмечают возможность ложного результата, поскольку почти все исследуемые получали медикаменты. В случае, если уровень белка повышен вследствие болезни, а не терапии, может оказаться верной и предполагаемая связь такого повышения с «глутаматной гипотезой» шизофрении, обуславливающей расстройство недостаточной активацией NMDA-рецептора . В 2009 году группа Бржустович осуществила анализ полиморфизмов в некодирующих участках гена; наиболее «близкие» к расстройству варианты гена были перенесены в нейрональные клеточные культуры, и один из них показал повышенную экспрессию белка. По предположениям исследователей, это может быть еще одним свидетельством в пользу связи гена с расстройствами психики. При этом следует отметить, что в случае с полигенным расстройством или группой расстройств, объединяемых под именем «шизофрения», вариации одного из генов-кандидатов играют лишь небольшую роль в общем риске расстройства.

Примечания

↑ Eastwood S.L. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — October ( vol. 2 , no. 10 ). — P. e348 . — doi : . — . — PMC .
↑ Xu B., Wratten N., Charych E.I., Buyske S., Firestein B.L., Brzustowicz L.M. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — October ( vol. 2 , no. 10 ). — P. e263 . — doi : . — . — PMC .
Jaffrey S.R., Snowman A.M., Eliasson M.J., Cohen N.A., Snyder S.H. (англ.) // neuron : journal. — 1998. — January ( vol. 20 , no. 1 ). — P. 115—124 . — .
Arking D.E., Pfeufer A., Post W., Kao W.H., Newton-Cheh C., Ikeda M., West K., Kashuk C., Akyol M., Perz S., Jalilzadeh S., Illig T., Gieger C., Guo C.Y., Larson M.G., Wichmann H.E., Marbán E., O'Donnell C.J., Hirschhorn J.N., Kääb S., Spooner P.M., Meitinger T., Chakravarti A. (англ.) // Nature Genetics : journal. — 2006. — June ( vol. 38 , no. 6 ). — P. 644—651 . — doi : . — .
(недоступная ссылка) — сводка генетических исследований на сайте OMIM .
Osawa M., Kimura R., Hasegawa I., Mukasa N., Satoh F. (англ.) // : journal. — 2009. — March. — doi : . — .
(недоступная ссылка) — сводка из генетической базы данных SZGene, Форум Исследования Шизофрении .
Публикация группы Бржустович и популярные обзоры на научных сайтах, описывающие эту работу простыми словами:
- Wratten N.S., Memoli H., Huang Y., Dulencin A.M., Matteson P.G., Cornacchia M.A., Azaro M.A., Messenger J., Hayter J.E., Bassett A.S., Buyske S., Millonig J.H., Vieland V.J., Brzustowicz L.M. (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — 2009. — April ( vol. 166 , no. 4 ). — P. 434—441 . — doi : . — .
- 19 декабря 2010 года. - Форум исследования шизофрении , 23 апреля 2008.
- от 17 апреля 2009 на Wayback Machine — репортаж на сайте университета Рутгерс