Interested Article - 5-HT3

ainsleigh
  • 2021-08-24
  • 1

5-HT 3 -рецептор , сокр. 5-HT 3 — подтип серотониновых рецепторов , который относится к суперсемейству цис-петлевых лиганд-зависимых ионных каналов (ионотропных рецепторов) и поэтому структурно и функционально отличается от всех других рецепторов 5-HT-рецепторов (5-гидрокситриптамина или серотонина), которые являются рецепторами, сопряжённые с G-белком ( GPCR ) . 5-HT 3 представляет собой селективный катионный канал, он обеспечивает деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе .

Как и в случае других лиганд-управляемых ионных каналов, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионопроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na + ), калия (K + ) и кальция (Ca 2+ ). Связывание нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (серотонина) с рецептором 5-HT 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающему ответу в нейронах ( потенциалу действия ). 5-HT 3 -рецепторы имеют незначительную проницаемость для анионов . По структуре они наиболее гомологичны с никотиновыми рецепторами ацетилхолина .

История открытия

Идентификация 5-НТ 3 -рецептора не проводилась до 1986 года, в связи с отсутствием селективных фармакологических средств . Однако, как только было установлено, что данный рецептор играет заметную роль в рвоте , вызванной химиотерапией и радиотерапией , и сопутствующее развитие селективных антагонистов рецептора 5-HT 3 для подавления этих побочных эффектов вызвало большой интерес со стороны фармацевтической промышленности и, как следствие, быстро последовала идентификация 5-HT 3 -рецепторов в клеточных линиях и нативных тканях .

Структура

Рисунок 1. Субъединицы рецептора собраны в виде пентамера (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Функционально ионный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или в совокупности из 5-HT 3A и одной из четырёх других (гетеропентамерных) субъединиц — 5-HT 3B , 5-HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT 3E . Похоже, что только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A , чтобы сформировать функциональные каналы. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерным рецептором 5-HT 3A . N-концевое гликозилирование рецепторных субъединиц является критическим для сборки субъединиц и переноса их к плазматической мембране нейронов . Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рисунок 1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен, состоящий из четырёх взаимосвязанных альфа-спиралей (M1-M4) с внеклеточной петлей M2-M3, вовлеченной в механизм стробирования; большой цитоплазматический домен между спиралями М3 и М4, участвующий в перемещении и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рисунок 1) . В то время как внеклеточный домен является сайтом действия агонистов и конкурентных антагонистов, трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторный затвор и селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану .

Ген

Ген 5-HT 3 -рецептора человека локализован в 11-ой хромосоме (локус 11q23.1-q23.2). Структурно сходен с геном мыши, который имеет 9 экзонов , размер ~ 13 кб. Четыре из его интронов находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене α7-ацетилхолинового рецептора, что чётко подтверждает их эволюционную связь . Также были идентифицированы дополнительные гены, которые кодируют субъединицы 5-HT 3 -рецептора. HTR3A и HTR3B гены, кодирующие соответственно субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B и, кроме того, гены HTR3C, HTR3D и HTR3E, кодирующие субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . Гены HTR3C и HTR3E, по-видимому, при экспрессии не образуют функциональных гомомерных каналов, однако, при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс с пониженной или повышенной эффективностью серотонина. Патофизиологическая роль данных дополнительных субъединиц ещё не определена .

Рисунок 2. Структура мышиного 5-HT 3 -рецепторного гена, видны 9 экзонов (E1-E9), соответствующими экзонам, показанным в кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга . Рисунок нарисован в масштабе. Модифицирован после Uetz et al. 1994 .

Экспрессия. Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию к периферическому ограниченному типу экспрессии с высоким уровнем в кишечнике. Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека количество мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм. У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определённый полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное антиэметическое (противорвотное) лечение. Это может указывать на то, что 5-HTR3B субъединицу рецептора возможно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.

Рисунок 3. Последовательность кДНК мышиного 5НТ 3 -рецептора. КДНК кодирует 122 нуклеотидов 5'-UTR и ~ 510 нуклеотидов 3'-UTR . Боксы указывают экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий расщеплённому кодону, с другими 2 нуклеотидами, кодируемыми следующим экзоном. М1-4 соответственно обозначают трансмембранные спирали, а C-C обозначает цистеиновую петлю. Модифицирован после Uetz et al. 1994 .

Распределение в организме

5-HT 3 -рецептор экспрессируется по всей центральной и периферической нервной системе и опосредует различные физиологические функции . На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT 3 -рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалине и гиппокампе , а также в зрительной коре хорька . 5-HT 3 -рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Существуют также неубедительные доказательства участия данных рецепторов в модуляции высвобождения нейромедиаторов .

Проявляемые эффекты

При активации рецептора агонистами происходит открытие катионного канала, что приводит к следующим эффектам:

  • В ЦНС : возбуждение центра тошноты и рвоты в стволе головного мозга, тревожность , склонность к судорогам , преноцицепция .
  • В ПНС : возбуждение нейронов (происходит в вегетативных, ноцицептивных нейронах), рвота .

Эффекторы

К эффекторам 5-HT 3 -рецепторов относятся биологически активные молекулы — лиганды, способные влиять на функции данных белков, активируя или ингибируя их.

Агонисты

Агонисты рецептора включают в себя:

Антагонисты

Антагонисты рецептора (отсортированные по их соответствующему терапевтическому применению) включают:

Противорвотные :

Гастрокинетики:

Антидепрессанты :

Антипсихотики :

:

Другие:

Положительные аллостерические модуляторы

Аллостерические модуляторы не являются агонистами рецептора, однако, они увеличивают сродство или эффективность рецепторов к молекулам эффектора (агониста), посредством активации аллостерической области, отдалённой от сайтов связывания лигандов:

Производные индола :

  • 5-Хлориндол

Органические анестетики с малой молекулярной массой:

См. также

Примечания

  1. ↑ Barnes N. M., Hales T. G., Lummis S. C., Peters J. A. The 5-HT3 receptor--the relationship between structure and function (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2009. — January ( vol. 56 , no. 1 ). — P. 273—284 . — doi : . — . — PMC .
  2. ↑ Thompson A. J., Lummis S. C. 5-HT3 Receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 12 , no. 28 . — P. 3615—3630 . — doi : . — . — PMC .
  3. Reeves D. C., Lummis S. C. The molecular basis of the structure and function of the 5-HT3 receptor: a model ligand-gated ion channel (review) (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 19 , no. 1 . — P. 11—26 . — doi : . — .
  4. ↑ Yakel, J. L. The 5-HT 3 receptor channel: function, activation and regulation in Pharmacology of Ionic Channel Function: Activators and Inhibitors (Handbook of Experimental Pharmacology) (англ.) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. — Berlin: Springer-Verlag , 2000. — Vol. 147. — P. 541—560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. Thompson A. J., Lummis S. C. The 5-HT3 receptor as a therapeutic target (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 11 , no. 4 . — P. 527—540 . — doi : . — . — PMC .
  6. Davies P. A., Pistis M., Hanna M. C., Peters J. A., Lambert J. J., Hales T. G., Kirkness E. F. The 5-HT 3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 397 , no. 6717 . — P. 359—363 . — doi : . — Bibcode : . — .
  7. Dubin A. E., Huvar R., D'Andrea M. R., Pyati J., Zhu J. Y., Joy K. C., Wilson S. J., Galindo J. E., Glass C. A., Luo L., Jackson M. R., Lovenberg T. W., Erlander M. G. The pharmacological and functional characteristics of the serotonin 5-HT 3A receptor are specifically modified by a 5-HT 3B receptor subunit (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1999. — Vol. 274 , no. 43 . — P. 30799—30810 . — doi : . — .
  8. Monk S. A., Desai K., Brady C. A., Williams J. M., Lin L., Princivalle A., Hope A. G., Barnes N. M. (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2001. — Vol. 41 , no. 8 . — P. 1013—1016 . — doi : . — .
  9. Boyd G. W., Low P., Dunlop J. I., Ward M., Vardy A. W., Lambert J. J., Peters J., Conolly C. N. Assembly and cell surface expression of homomeric and heteromeric 5-HT3 receptors: The role of oligomerisation and chaperone proteins (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 21 , no. 1 . — P. 38—50 . — doi : . — .
  10. Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5-HT 3C , 5- HT 3D and 5-HT 3E (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 72 , no. Mar 28 . — P. 8—17 . — doi : . — .
  11. Niesler, Beate. 5-HT 3 receptors: potential of individual isoforms for personalised therapy (англ.) // Current Opinion in Pharmacology : journal. — Elsevier , 2011. — February ( vol. 11 , no. 1 ). — P. 81—86 . — doi : . — .
  12. Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Three putative N-glycosylation sites within the murine 5-HT3A receptor sequence affect plasma membrane targeting, ligand binding, and calcium influx in heterologous mammalian cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — 15 August ( vol. 77 , no. 4 ). — P. 498—506 . — ISSN . — doi : . — .
  13. ↑ Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organisation of the murine 5-HT3 receptor gene and assignment to human chromosome 11 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — Vol. 339 , no. 3 . — P. 302—306 . — doi : . — .
  14. Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diploma Thesis, University of Heidelberg, 143 pp.
  15. Sanger G. J. 5-hydroxytryptamine and the gastrointestinal tract: where next? (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 2008. — September ( vol. 29 , no. 9 ). — P. 465—471 . — doi : . — .
  16. Férézou I., Cauli B., Hill E. L., Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 receptors mediate serotonergic fast synaptic excitation of neocortical vasoactive intestinal peptide/cholecystokinin interneurons (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 22 , no. 17 . — P. 7389—7397 . — doi : . — .
  17. Kazuyoshi Kawa. Distribution and Functional Properties of 5HT 3 Receptors in the Rat Hippocampus Dentate Gyrus (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — Vol. 71 , no. 5 . — P. 1935—1947 . — doi : . — .
  18. Sugita S., Shen K. Z., North R. A. 5-hydroxytryptamine is a fast excitatory transmitter at 5-HT 3 receptors in rat amygdala (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 1992. — Vol. 8 , no. 1 . — P. 199—203 . — doi : . — .
  19. Roerig B., Nelson D. A., Katz L. C. Fast synaptic signaling by nicotinic acetylcholine and serotonin 5-HT 3 receptors in developing visual cortex (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1992. — Vol. 17 , no. 21 . — P. 199—203 . — .
  20. van Hooft J. A., Vijverberg H. P. 5-HT 3 receptors and neurotransmitter release in the CNS: a nerve ending story? (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 23 , no. 12 . — P. 605—610 . — doi : . — .
  21. Rondé P., Nichols R. A. High calcium permeability of serotonin 5-HT 3 receptors on presynaptic nerve terminals from rat striatum (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 70 , no. 3 . — P. 1094—1103 . — doi : . — .
  22. Rondé P., Nichols R. A. 5-HT 3 receptors induce rises in cytosolic and nuclear calcium in NG108-15 cells via calcium-induced calcium release (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 22 , no. 5 . — P. 357—365 . — doi : . — .
  23. ↑ Rang, H. P. (англ.) . — Edinburgh: (англ.) ( , 2003. — ISBN 0-443-07145-4 . , page 187.
  24. Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour A. R. Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) receptor: modulation by nitric oxide (англ.) // Seizure : journal. — 2010. — January ( vol. 19 , no. 1 ). — P. 17—22 . — doi : . — .
  25. Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Modality selective roles of pro-nociceptive spinal 5-HT2A and 5-HT3 receptors in normal and neuropathic states (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2018. — September ( vol. 143 ). — P. 29—37 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  26. Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. (англ.) // Pain : journal. — 2005. — October ( vol. 117 , no. 3 ). — P. 292—303 . — ISSN . — doi : . — .
  27. Mineur Y. S., Picciotto M. R. Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2010. — December ( vol. 31 , no. 12 ). — P. 580—586 . — doi : . — . — PMC .
  28. Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S. Y.; Kazuta, K. I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S. I.; Mase, T. New thiazole derivatives as potent and selective 5-hydroxytriptamine 3 (5-HT3) receptor agonists for the treatment of constipation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 11 , no. 7 . — P. 1493—1502 . — doi : .
  29. Ashoor, A.; Nordman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K. -H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F. C.; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Menthol Inhibits 5-Ht3 Receptor-Mediated Currents (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2013. — Vol. 347 , no. 2 . — P. 398—409 . — doi : . — .
  30. Newman, A. S.; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, C. A.; Lambert, J. J.; Peters, J. A.; Gordon, J; Brain, K. L.; Powell, A. D.; Barnes, N. M. 5-Chloroindole: A potent allosteric modulator of the 5-HT3 receptor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2013. — Vol. 169 , no. 6 . — P. 1228—1238 . — doi : . — . — PMC .
  31. Davies P. A. (англ.) // Current Opinion In Pharmacology. — 2011. — February ( vol. 11 , no. 1 ). — P. 75—80 . — doi : . — . [ ]
  32. ↑ Solt K. , Stevens R. J. , Davies P. A. , Raines D. E. (англ.) // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. — 2005. — November ( vol. 315 , no. 2 ). — P. 771—776 . — doi : . — . [ ]

Внешние ссылки

Источник —

ainsleigh
  • 2021-08-24
  • 1
  • Tags:

Same as 5-HT3

The title for the last searches