Interested Article - Налмефен

Налмефен (торговые наименования «Селинкро» , «Revex» ) — антагонист опиоидных рецепторов с преимущественным сродством к и, в несколько меньшей степени, к μ-опиоидным рецепторам , разработанный в начале 1970-х гг. .

В 1995 году налмефен в виде раствора для инъекций (0,1 и 1 мг/мл) был одобрен FDA под торговым наименованием «Revex» в качестве антидота опиоидных агонистов, в том числе для лечения передозировки наркотических анальгетиков . В настоящее время «Revex» снят с производства .

В 2013 году налмефен в виде таблеток (18 мг) был одобрен EMA под торговым наименованием «Selincro» для лечения алкогольной зависимости. C 2015 г. доступен и на рынке Российской Федерации под торговым наименованием «Селинкро».

Налмефен — первое и, пока, единственное зарегистрированное лекарственное средство, предназначенное для сокращения потребления алкоголя, а не полного воздержания от него.

В результате применения налмефена пациентами с алкогольной зависимостью, расходы здравоохранения на лечение и профилактику пагубных последствий употребления алкоголя снижаются уже через год .

Фармакология

Фармакодинамика

Налмефен — опиоидный антагонист с преимущественным сродством к и μ-опиоиднму (MOP) рецептору. Сродство (аффинность, K _i ) к KOP рецептору в 3 раза выше, чем к MOP и составляет 0.08 нМ и 0.24 нМ, соответственно .

К налмефен проявляет сравнительно низкое сродство (16 нМ) .

Налмефен является частичным (парциальным) агонистом с низкой внутренней активностью (эффективностью агонизма, E _max =29 %) .

Налмефен является нейтральным антагонистом μ-опиоидного рецептора .

Эндогенная опиоидная система является одним из главных модуляторов функциональной активности мезокортикальных и мезолимбических дофаминергических нейронов, вовлеченных в процесс формирования положительного и отрицательного подкрепления. Доклинические данные свидетельствуют о том, что, проявляя свойства частичного агониста KOP, налмефен может выступать в роли их функционального антагониста в условиях, связанных с избыточностью нейротрансмиссии, опосредованной динорфином , и, таким образом, может уменьшать отрицательные подкрепляющие эффекты алкоголя в виде аверсивных состояний, возникающих при прекращении его приема. Проявляя свойства антагониста MOP, налмефен может снижать опосредованное β-эндорфином положительное подкрепляющее действие алкоголя.

Аффинность к мю-опиоидному (MOP) и каппа-опиоидному (KOP) рецептору. В качестве радиолигандов, для определения аффинности, в случае налмефена использовались [3H]DAMGO и [3H]U69,593, а в случае налтрексона — [3Н]налоксон и [3Н]norBNI (опубликовано в: *Вопросы наркологии* № 4 2015)

Различие профилей рецепторного связывания налмефена и налтрексона

Налмефен отличается от налтрексона замещением кетоновой группы (=О, в положении 6) на метиленовую (=CH ₂ ), что кардинально (в 64 раза) увеличивает аффинность к :

Аффинность (K _i , нМ) налмефена и налтрексона к трём классическим типам опиоидных рецепторов
Соединение	MOP (μ)	KOP (κ)	DOP (δ)
Налмефен	0,24	0,08	16
Налтрексон	0,26	5,15	117

Фармакокинетика

Биодоступность

Благодаря наличию метиленовой группы, налмефен не подвергается пресистемному метаболизму по положению 6, что отличает его от налтрексона , низкая (5 %) пероральная биодоступность которого связана с восстановлением кетоновой группы в положении 6, при первом прохождении через печень. Такое повышение метаболической стабильности увеличивает абсолютную биодоступность, которая для налмефена составляет 41 %. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает общую экспозицию (AUC) на 30 % и C _max на 50 %, при этом T _max в плазме крови увеличивается на 30 мин .

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 30 %. Кажущийся V _d — около 3200 л .

Биотрансформация

При приеме внутрь налмефен подвергается экстенсивному метаболизму до основного метаболита налмефен-3-О-глюкуронида, главным образом под действием изофермента UGT2B7 и в меньшей степени за счет изоферментов UGT1A3 и UGT1A8. Относительно небольшое количество налмефена метаболизируется до норналмефена под действием изофермента CYP3A4/5 и налмефен-3-О-сульфата сульфированием. Норналмефен в свою очередь превращается в норналмефен-3-О-глюкуронид и норналмефен-3-О-сульфат. Метаболиты не вносят значимого вклада в фармакодинамические эффекты, связанные с воздействием на опиоидные рецепторы у людей, за исключением налмефен-3-О-сульфата, который имеет сравнимую с налмефеном активность. Однако концентрация налмефен-3-О-сульфата составляет менее 10 % от концентрации налмефена. По этой причине маловероятно, что данный метаболит вносит значимый вклад в развитие фармакологических эффектов налмефена .

Выведение

Конъюгация с глюкуроновой кислотой является главным механизмом, определяющим клиренс налмефена. Почечная экскреция является основным путём выведения метаболитов налмефена. Конечный T _1/2 равен 12,5 ч .

Фармакодинамически-фармакокинетические соотношения

По данным позитронно-эмиссионного сканирования, после перорального приема налмефена в дозе 20 мг, оккупированость (процент рецепторов, связанных с лигандом в конкретный момент времени) центральных μ-опиоидных рецепторов уже через 3 ч составляет более 90 % и сохраняется приблизительно на таком же уровне в течение последующих 26 часов , что сопоставимо с аналогичными параметрами налтрексона . Поскольку оккупированность рецепторов является функцией от константы аффинности (K _i ), очевидно, что «насыщение» налмефеном популяции КОР рецепторов будет выше и более продолжительным, чем МОР.

Режим дозирования

Алкогольная зависимость

Начинать приём налмефена следует лишь при отсутствии физических признаков острого синдрома отмены алкоголя. «Селинкро» рекомендовано применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на сохранение приверженности лечению и снижение потребления алкоголя .

Для лечения алкогольной зависимости налмефен принимается внутрь в дозе 18 мг в сутки.

Налмефен применяется в режиме «по необходимости». Такой режим предполагает гибкий подход к приему препарата: в дни, когда существует риск приема алкоголя, пациент принимает 1 таблетку (18 мг) утром, либо за 1-2 часа до приема алкоголя. Если пациент начал употреблять алкоголь, не приняв предварительно препарат, ему следует это сделать как можно быстрее [налмефен не имеет риска нежелательных взаимодействий с алкоголем].

Режим «по необходимости» по определению может трактоваться и как ежедневный поддерживающий прием препарата. Ежедневный примем налмефена представляется наиболее рациональным в течение первых месяцев терапии, особенно у пациентов с частыми алкогольными эксцессами, а также в случае неоднократных прецедентов пропуска заблаговременного приема препарата в связи с высокой импульсивностью или анозогнозией. Не исключено, что ежедневное применение может иметь дополнительные клинические преимущества, особенно у пациентов склонных к дисфориям, ангедонии и с коморбидными аффективными нарушениями .

Непрерывная психосоциальная поддержка, рекомендуемая наряду с использованием Селинкро, является простым вмешательством. Главной его целью является поддержка пациента в стремлении снизить потребление алкоголя и улучшить приверженность лечению, что может быть достигнуто во время обычной консультации врача общей практики или другого медицинского работника первичного звена здравоохранения .

Антидот наркотических анальгетиков

Для частичного купирования послеоперационной опиоидной седации, препарат «Revex» (раствор 0,1 мг/мл) применялся внутривенно в дозе 0,025—0,1 мг (на пациента весом 100 кг). Использование в анестезиологии доз, не превышающих 1 мкг/кг, позволяет купировать избыточный седативный эффект наркотических анальгетиков, без значимого снижения анальгетического. Ввиду быстрого распределения препарата в организме, продолжительность действия парентеральных доз, не превышающих 1 мкг/кг, составляет 30—60 мин.

В качестве антидота при передозировке опиоидов препарат «Revex» (раствор 1 мг/мл) применялся внутривенно в дозе 0,5—1,5 мг (на пациента весом 70 кг). Действие абсолютной купирующей дозы (1 мг на пациента весом 70 кг) продолжается в течение многих часов. Анальгетический эффект опиоидных анальгетиков в течение данного периода времени полностью аннулируется. По этой причине, при подозрении на наличие физической зависимости от опиоидов у лиц с передозировкой, применение налмефена было рекомендовано начинать с введения дозы 0,1 мг. Введение абсолютной купирующей дозы налмефена возможно лишь в случае отсутствия симптомов отмены опиоидов в течение последующих 2 минут .

Клиническая эффективность

Сокращение потребления алкоголя признается Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Европейской медицинской ассоциацией (ЕМА) и руководством общественного здравоохранения в качестве приемлемой терапевтической цели для пациентов, страдающих алкогольной зависимостью .

Налмефен, принимаемый «по необходимости», дает пациенту возможность контролировать ситуацию, управляя болезнью и лечением .

Налмефен изучался в трех регистрационных клинических исследованиях III фазы: , и , в которых участвовали 1 997 пациентов с алкогольной зависимостью. Одна группа получала налмефен и психосоциальную поддержку, другая — плацебо и психосоциальную поддержку. Исследования ESENSE1 и ESENSE2 имели две первичные конечные точки: (1) сокращение числа дней тяжелого пьянства и (2) сокращение суммарного потребления алкоголя .

Было показано, что через 6 месяцев приема налмефена потребление алкоголя снижается более чем на 60 % .

Анализ вторичных конечных точек показал, что налмефен улучшает качество жизни, связанное со здоровьем (по шкалам HRQoL, SF-36 и EQ-5D) .

В исследование SENSE также включались пациенты с коморбидными аффективными расстройствами (текущими или в анамнезе). Было показано, что к 13 месяцу терапии, в группе налмефена наблюдалось более выраженное улучшение настроения по шкале аффективного профиля (POMS), чем в группе плацебо. Тем не менее, ввиду небольшой пропорции таких пациентов (35 человек) в данном исследовании, выводы об эффективности налмефена в отношении коморбидных аффективных нарушений следует делать с осторожностью . Тем не менее, эти данные лишь подтверждают теоретические предположения о возможном наличии у налмефена антидепрессивного, анксиолитического и антиангедонического действия, логически проистекающие из его функционального антагонизма к КОР рецептору, в условиях, связанных с чрезмерным повышением уровня эндогенного динорфина.

Безопасность

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникавшими чаще на фоне налмефена, чем плацебо, были тошнота, головокружение, бессонница, головная боль, рвота, слабость и сонливость.

Большинство нежелательных явлений имели легкую или среднюю степень тяжести, и наблюдались главным образом в начале лечения.

Частота отказов от лечения из-за побочных эффектов была схожей в группе налмефена и плацебо .

См. также

Налтрексон

Примечания

US patent 3814768, Jack Fishman et al, «6-METHYLENE-6-DESOXY DIHYDRO MORPHINE AND CODEINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS», published 1971-11-26, issued 1974-06-04
↑ . Дата обращения: 20 марта 2016. 19 марта 2016 года.
. www.accessdata.fda.gov. Дата обращения: 20 марта 2016. 5 сентября 2014 года.
Philippe Laramée, Thor-Henrik Brodtkorb, Nora Rahhali, Chris Knight, Carolina Barbosa. // BMJ open. — 2014-01-01. — Т. 4 , вып. 9 . — С. e005376 . — ISSN . — doi : . 21 сентября 2016 года.
↑ Bart G., Schluger J.H., Borg L., Ho A., Bidlack J.M., Kreek M.J. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 30 , no. 12 . — P. 2254—2262 . — doi : . — .
Li G, Aschenbach LC, Chen J, et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-N-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(5):1416-1427. doi:10.1021/jm801272c.
↑ Дата обращения: 31 марта 2016. 21 апреля 2016 года.
Ingman K, Hagelberg N, Aalto S, Någren K, Juhakoski A, Karhuvaara S, Kallio A, Oikonen V, Hietala J, Scheinin H. Prolonged central mu-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing. Neuropsychopharmacology. 2005 Dec;30(12):2245-53.
Lee MC, Wagner HN Jr, Tanada S, Frost JJ, Bice AN, Dannals RF. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone. J Nucl Med. 1988 Jul;29(7):1207-11.
↑ . www.europeanneuropsychopharmacology.com. Дата обращения: 31 марта 2016.
↑ Обзор данных по препарату Селинкро® (налмефен), расширяющему возможности терапии алкогольной зависимости (резюме рандомизированных контролируемых исследований). Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В. М. Бехтерева | № 4, 2014 от 19 апреля 2016 на Wayback Machine
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). Helping patients who drink too much. A clinician’s guide. Updated 2005 Edition. National Institutes of Health (NIH) Publication No. 07-3769. 2007.
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). Rethinking drinking: alcohol and your health. National Institutes of Health (NIH) Publication No. 10-3770. 2010.
National Institute of Health and Clinical Excellence. Alcohol-use disorders: preventing harmful drinking. NICE public health guidance 24. Issued: June 2010. © NICE 2010. guidance.nice.org.uk/ph24
European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP). Guideline on the development of medicinal products for the treatment of alcohol dependence. EMA/CHMP/EWP/20097/2008. 2010
WHO (2001) «Th world health report 2001 — mental health: new understanding, new hope.» http://www.who.int/whr/2001/en/
Wim van den Brink, Henri-Jean Aubin, Anna Bladström, Lars Torup, Antoni Gual. // Alcohol and Alcoholism (Oxford, Oxfordshire). — 2013-10-01. — Т. 48 , вып. 5 . — С. 570—578 . — ISSN . — doi : . 21 сентября 2016 года.
Wim van den Brink, Per Sørensen, Lars Torup, Karl Mann, Antoni Gual. // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). — 2014-08-01. — Т. 28 , вып. 8 . — С. 733—744 . — ISSN . — doi : . 6 июня 2017 года.