Interested Article - CDC20

isla
  • 2021-07-29
  • 1

Белок цикла клеточного деления 20 — важный регулятор клеточного деления, кодируемый в организме человека геном CDC20 . На уровне современных знаний его наиболее важная функция — активация комплекса стимуляции анафазы (APC/C), большого комплекса из 11-13 субъединиц, который инициирует разделение хроматид и вход в анафазу . Белковый комплекс APC/C Cdc20 имеет две основные нижестоящие цели. Во-первых, он нацелен на разрушение секурина, что позволяет в конечном итоге разрушение когезина и, таким образом, разделение сестринских хроматид . Он также нацелен на S и М-фазы (S/M) циклинов для их разрушения, которое инактивирует S/M циклин-зависимые киназы (Cdk) и позволяет клетке выйти из митоза . Тесно связанный белок , Cdc20homologue-1 (Cdh1) играет вспомогательную роль в клеточном цикле.

Cdc20 по-видимому, действует в качестве регуляторного белка, взаимодействующего со многими другими белками в нескольких точках в клеточном цикле . Это требуется для двух зависимых от микротрубочек процессов: ядерного движения до анафазы и разделения хромосом .

Открытие

CDC20, вместе с другими белками Cdc, был обнаружен в начале 1970-х годов, когда Хартвелл и его коллеги делали цикл клеточного деления мутантов, в котором не смогли завершить основные события клеточного цикла в штамме дрожжей S. Cerevisiae . Хартвелл нашёл мутантов, которые не входили в анафазу и, таким образом, не могли завершить митоз; этот фенотип связан с геном Cdc20 . Однако, даже после того как была в конечном итоге выяснена биохимия белка, молекулярная роль Cdc20 оставалась неуловимой до открытия APC/C в 1995 году .

Структура

Cdc20 является белком, связанным с бета-субъединицей гетеротримерных G белков . Возле своего С-конца она содержит семь , которые представляют собой несколько коротких, структурных мотивов около 40 аминокислот, которые часто играют важную роль в связывании с крупными белковыми комплексами. В случае Cdc20, они образуют семилопастной бета пропеллер. Человеческий Cdc20 имеет в длину около 499 аминокислот и содержит по крайней мере четыре сайта фосфорилирования вблизи N-конца. В промежутке между этими сайтами фосфорилирования, которые играют регуляторную роль, находится С-бокс, КEN-бокс, взаимодействующий мотив Mad2, и Cry-бокс. КEN-бокс, а также Cry-бокс, являются важными последовательностями распознавания и деградации комплекса APC/C Cdh1 .

Взаимодействия

Cdc20, как было выявлено, взаимодействует с:

Тем не менее, самым важным взаимодействием Cdc20 является взаимодействие с комплексом стимуляции анафазы . APC/С — большая убиквитинлигаза Е3, которая вызывает переход от метафазы к анафазе выбранных белков для деградации. Двумя основными целями в APC/C являются циклины S/M и белок секурин. S/M циклины активируют циклин-зависимые киназы (Cdk), которые имеют широкий спектр нижестоящих эффектов, руководящих работой клетки путём митоза. Они должны быть деградированы для клеток, выходящих в митоз. Секурин — белок, который подавляет сепаразу , которая, в свою очередь ингибирует кохезин — белок, который содержит совместно сестринские хроматиды. Таким образом, для того, чтобы прогрессировать анафазе, секурин должен быть заблокирован, чтобы кохезин мог расщеплять сепаразу. Эти процессы зависят как от APC/C, так и Cdc20: Когда Cdk фосфорилируют APC/C, Cdc20 может связываться и активировать его, что позволяет как деградацию Cdk, так и расщепление кохезина. Активность APC/C зависит от Cdc20 (и Cdh1), потому что Cdc20 часто связывает субстраты APC/C напрямую . На самом деле, считается, что Cdc20 и Cdh1 — рецепторы для мотивов KEN-бокса и D-бокса в субстратах . Тем не менее, этой последовательности, как правило, недостаточно для убиквитинирования и деградации; многое ещё ​​предстоит узнать о том, как Cdc20 связывает его субстраты.

Регуляция

Комплекс APC/C Cdc20 регулирует себя таким образом, что он присутствует в течение соответствующего времени клеточного цикла. Для того, чтобы Cdc20 связывал APC/C, конкретные субъединицы APC/C должны быть фосфорилированы Cdk1 (среди других Cdk). Поэтому, когда Cdk активирует высокий митоз, и клетки готовы войти в анафазу и выйти в митоз, комплекс APC/C Cdc20 активирован. После активации, комплекс APC/C Cdc20 способствует деградации Cdk путём инактивации S/M циклина. Деградация Cdk характеризуется более низким уровнем фосфорилирования APC/C и, таким образом, более низкой степенью связывания Cdc20. Таким образом, комплекс APC/C Cdc20 инактивирует себя к концу митоза . Однако, поскольку клетка не сразу входит в клеточный цикл, Cdk не может быть немедленно реактивирован. Несколько отличнные механизмы ингибирования Cdk в G1: белки ингибиторов Cdk экспрессируются, и экспрессия гена циклина подавляется. Важно отметить, что от накопления циклина предохраняет Cdh1 .

Cdc20 и Cdh1

Cdc20-гомолог 1 (Cdh1) играет вспомогательную роль для Cdc20 в прогрессировании клеточного цикла. Во время активности APC/C Cdc20 , Cdh1 фосфорилируется и не может связываться с APC/C. После метафазы, однако, S/M-Cdk инактивируются APC/C Cdc20 и Cdh1 может существовать в нефосфорилированном состоянии и связывать APC/C. Это позволяет APC/C продолжать деградацию S/M циклина (и, следовательно, S/M Cdk), пока они не потребуются снова в следующем S-фазе. Как могут S/M циклины снова ввести клетку в митоз? APC/C Cdc20 не распознаёт G1/S циклины. Их концентрация возрастает во время G1, активации G1/S Cdk, которые, в свою очередь фосфорилируют Cdh1 и постепенно уменьшают ингибицию S/M циклинов .

Контрольная точка сборки веретена деления

Cdc20 также часть регуляции контрольной точки веретена деления (SAC). Это гарантирует, что контрольная точка проходит анафазу только тогда, когда центромеры всех сестринских хроматид выстроились в метафазной пластине с правильным соединеникм с микротрубочками. Контрольная точка проходит активной любой одинокий центромер; только тогда, когда все центромеры прикреплены, начнется анафаза. APC/C Cdc20 является важным объектом SAC, который состоит из нескольких различных белков, в том числе Mad2, Mad3 (BubR1), и Bub3. На самом деле, эти три белка, вместе с Cdc20, вероятно, образуют комплекс митотической контрольной точки (MCC), который ингибирует APC/C Cdc20 , так что анафаза не может начаться преждевременно. Кроме того, Bub1 фосфорилирует и тем самым тормозит Cdc20 непосредственно, в то время как в дрожжевых Mad2 и Mad3, когда они связаны с Cdc20, вызывает автоубиквитинизацию .

Примечания

  1. Weinstein J., Jacobsen F.W., Hsu-Chen J., Wu T., Baum L.G. A novel mammalian protein, p55CDC, present in dividing cells is associated with protein kinase activity and has homology to the Saccharomyces cerevisiae cell division cycle proteins Cdc20 and Cdc4 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — May ( vol. 14 , no. 5 ). — P. 3350—3363 . — . — PMC .
  2. Weinstein J. Cell cycle-regulated expression, phosphorylation, and degradation of p55Cdc. A mammalian homolog of CDC20/Fizzy/slp1 (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1997. — December ( vol. 272 , no. 45 ). — P. 28501—28511 . — doi : . — .
  3. .
  4. Hartwell L.H., Culotti J., Reid B. Genetic Control of the Cell-Division Cycle in Yeast, I. Detection of Mutants (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1970. — June ( vol. 66 , no. 2 ). — P. 352—359 . — doi : . — . — PMC .
  5. Hartwell L.H., Mortimer R.K., Culotti J., Culotti M. (англ.) // Genetics : journal. — 1973. — June ( vol. 74 , no. 2 ). — P. 267—286 . — . — PMC .
  6. King R.W., Peters J.M., Tugendreich S., Rolfe M., Hieter P., Kirschner M.W. A 20S complex containing CDC27 and CDC16 catalyzes the mitosis-specific conjugation of ubiquitin to cyclin B (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 1995. — April ( vol. 81 , no. 2 ). — P. 279—288 . — doi : . — .
  7. Sudakin V., Ganoth D., Dahan A., Heller H., Hershko J., Luca F.C., Ruderman J.V., Hershko A. The cyclosome, a large complex containing cyclin-selective ubiquitin ligase activity, targets cyclins for destruction at the end of mitosis (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 1995. — February ( vol. 6 , no. 2 ). — P. 185—197 . — doi : . — . — PMC .
  8. ↑ Vodermaier H.C., Gieffers C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters J.M. TPR subunits of the anaphase-promoting complex mediate binding to the activator protein CDH1 (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2003. — September ( vol. 13 , no. 17 ). — P. 1459—1468 . — ISSN . — doi : . — .
  9. ↑ Nilsson J., Yekezare M., Minshull J., Pines J. The APC/C maintains the spindle assembly checkpoint by targeting Cdc20 for destruction (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2008. — December ( vol. 10 , no. 12 ). — P. 1411—1420 . — doi : . — . — PMC .
  10. Fang G. Checkpoint Protein BubR1 Acts Synergistically with Mad2 to Inhibit Anaphase-promoting Complex (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2002. — March ( vol. 13 , no. 3 ). — P. 755—766 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  11. Wu H., Lan Z., Li W., Wu S., Weinstein J., Sakamoto K.M., Dai W. p55CDC/hCDC20 is associated with BUBR1 and may be a downstream target of the spindle checkpoint kinase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — September ( vol. 19 , no. 40 ). — P. 4557—4562 . — ISSN . — doi : . — .
  12. ↑ Kallio M.J., Beardmore V.A., Weinstein J., Gorbsky G.J. Rapid microtubule-independent dynamics of Cdc20 at kinetochores and centrosomes in mammalian cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — September ( vol. 158 , no. 5 ). — P. 841—847 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  13. Sudakin V., Chan G.K., Yen T.J. Checkpoint inhibition of the APC/C in HeLa cells is mediated by a complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — September ( vol. 154 , no. 5 ). — P. 925—936 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  14. ↑ Skoufias D.A., Andreassen P.R., Lacroix F.B., Wilson L., Margolis R.L. Mammalian mad2 and bub1/bubR1 recognize distinct spindle-attachment and kinetochore-tension checkpoints (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — April ( vol. 98 , no. 8 ). — P. 4492—4497 . — doi : . — . — PMC .
  15. ↑ Kallio M., Weinstein J., Daum J.R., Burke D.J., Gorbsky G.J. Mammalian p55CDC Mediates Association of the Spindle Checkpoint Protein Mad2 with the Cyclosome/Anaphase-promoting Complex, and is Involved in Regulating Anaphase Onset and Late Mitotic Events (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — June ( vol. 141 , no. 6 ). — P. 1393—1406 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  16. ↑ D'Angiolella V., Mari C., Nocera D., Rametti L., Grieco D. The spindle checkpoint requires cyclin-dependent kinase activity (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2003. — October ( vol. 17 , no. 20 ). — P. 2520—2525 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  17. ↑ Wassmann K., Benezra R. Mad2 transiently associates with an APC/p55Cdc complex during mitosis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — September ( vol. 95 , no. 19 ). — P. 11193—11198 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  18. Kramer E.R., Gieffers C., Hölzl G., Hengstschläger M., Peters J.M. Activation of the human anaphase-promoting complex by proteins of the CDC20/Fizzy family (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 1998. — November ( vol. 8 , no. 22 ). — P. 1207—1210 . — ISSN . — doi : . — .
  19. Ohtoshi A., Maeda T., Higashi H., Ashizawa S., Hatakeyama M. Human p55(CDC)/Cdc20 associates with cyclin A and is phosphorylated by the cyclin A-Cdk2 complex (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — February ( vol. 268 , no. 2 ). — P. 530—534 . — ISSN . — doi : . — .
  20. Hsu J.Y., Reimann J.D., Sørensen C.S., Lukas J., Jackson P.K. E2F-dependent accumulation of hEmi1 regulates S phase entry by inhibiting APC/C(Cdh1) (англ.) // Nat. Cell Biol. : journal. — 2002. — May ( vol. 4 , no. 5 ). — P. 358—366 . — ISSN . — doi : . — .
  21. ↑ Yoon Y.M., Baek K.H., Jeong S.J., Shin H.J., Ha G.H., Jeon A.H., Hwang S.G., Chun J.S., Lee C.W. WD repeat-containing mitotic checkpoint proteins act as transcriptional repressors during interphase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — September ( vol. 575 , no. 1—3 ). — P. 23—9 . — ISSN . — doi : . — .
  22. Zhang Y., Lees E. Identification of an Overlapping Binding Domain on Cdc20 for Mad2 and Anaphase-Promoting Complex: Model for Spindle Checkpoint Regulation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — August ( vol. 21 , no. 15 ). — P. 5190—5199 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  23. Sihn C.R., Suh E.J., Lee K.H., Kim T.Y., Kim S.H. p55CDC/hCDC20 mutant induces mitotic catastrophe by inhibiting the MAD2-dependent spindle checkpoint activity in tumor cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — November ( vol. 201 , no. 2 ). — P. 203—210 . — ISSN . — doi : . — .
  24. Luo X., Fang G., Coldiron M., Lin Y., Yu H., Kirschner M.W., Wagner G. Structure of the Mad2 spindle assembly checkpoint protein and its interaction with Cdc20 (англ.) // Nat. Struct. Biol. : journal. — 2000. — March ( vol. 7 , no. 3 ). — P. 224—229 . — ISSN . — doi : . — .
  25. Sironi L., Melixetian M., Faretta M., Prosperini E., Helin K., Musacchio A. Mad2 binding to Mad1 and Cdc20, rather than oligomerization, is required for the spindle checkpoint (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — November ( vol. 20 , no. 22 ). — P. 6371—6382 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  26. Fang G., Yu H., Kirschner M.W. The checkpoint protein MAD2 and the mitotic regulator CDC20 form a ternary complex with the anaphase-promoting complex to control anaphase initiation (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — June ( vol. 12 , no. 12 ). — P. 1871—1883 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  27. Privette L.M., Weier J.F., Nguyen H.N., Yu X., Petty E.M. Loss of CHFR in Human Mammary Epithelial Cells Causes Genomic Instability by Disrupting the Mitotic Spindle Assembly Checkpoint (англ.) // Neoplasia : journal. — 2008. — July ( vol. 10 , no. 7 ). — P. 643—652 . — . — PMC .
  28. Vodermaier H.C. Cell cycle: Waiters serving the Destruction machinery (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 2001. — October ( vol. 11 , no. 20 ). — P. R834—7 . — doi : . — .
  29. Kraft C., Vodermaier H.C., Maurer-Stroh S., Eisenhaber F., Peters J.M. The WD40 propeller domain of Cdh1 functions as a destruction box receptor for APC/C substrates (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — May ( vol. 18 , no. 5 ). — P. 543—553 . — doi : . — .
  30. ↑ Morgan D. L. The cell cycle: principles of control (англ.) . — London: Published by New Science Press in association with Oxford University Press, 2007. — ISBN 0-87893-508-8 .
  31. Yu H. Cdc20: a WD40 activator for a cell cycle degradation machine (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — July ( vol. 27 , no. 1 ). — P. 3—16 . — doi : . — .

Литература

  • Maruyama K., Sugano S. Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 1994. — Vol. 138 , no. 1—2 . — P. 171—174 . — doi : . — .
  • Suzuki Y., Yoshitomo-Nakagawa K., Maruyama K., Suyama A., Sugano S. Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 1997. — Vol. 200 , no. 1—2 . — P. 149—156 . — doi : . — .
  • Kallio M., Weinstein J., Daum J.R., Burke D.J., Gorbsky G.J. Mammalian p55CDC Mediates Association of the Spindle Checkpoint Protein Mad2 with the Cyclosome/Anaphase-promoting Complex, and is Involved in Regulating Anaphase Onset and Late Mitotic Events (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 141 , no. 6 . — P. 1393—1406 . — doi : . — . — PMC .
  • Fang G., Yu H., Kirschner M.W. The checkpoint protein MAD2 and the mitotic regulator CDC20 form a ternary complex with the anaphase-promoting complex to control anaphase initiation (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1998. — Vol. 12 , no. 12 . — P. 1871—1883 . — doi : . — . — PMC .
  • Weinstein J., Karim J., Geschwind D.H., Nelson S.F., Krumm J., Sakamoto K.M. Genomic organization, 5' flanking enhancer region, and chromosomal assignment of the cell cycle gene, p55Cdc (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 64 , no. 1 . — P. 52—7 . — doi : . — .
  • Fang G., Yu H., Kirschner M.W. Direct binding of CDC20 protein family members activates the anaphase-promoting complex in mitosis and G1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 2 , no. 2 . — P. 163—171 . — doi : . — .
  • Wassmann K., Benezra R. Mad2 transiently associates with an APC/p55Cdc complex during mitosis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — Vol. 95 , no. 19 . — P. 11193—11198 . — doi : . — . — PMC .
  • Kramer E.R., Gieffers C., Hölzl G., Hengstschläger M., Peters J.M. Activation of the human anaphase-promoting complex by proteins of the CDC20/Fizzy family (англ.) // Curr. Biol. : journal. — 1999. — Vol. 8 , no. 22 . — P. 1207—1210 . — doi : . — .
  • Cahill D.P., da Costa L.T., Carson-Walter E.B., Kinzler K.W., Vogelstein B., Lengauer C. Characterization of MAD2B and other mitotic spindle checkpoint genes (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press , 1999. — Vol. 58 , no. 2 . — P. 181—187 . — doi : . — .
  • Farruggio D.C., Townsley F.M., Ruderman J.V. Cdc20 associates with the kinase aurora2/Aik (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1999. — Vol. 96 , no. 13 . — P. 7306—7311 . — doi : . — . — PMC .
  • Ohtoshi A., Maeda T., Higashi H., Ashizawa S., Hatakeyama M. Human p55(CDC)/Cdc20 associates with cyclin A and is phosphorylated by the cyclin A-Cdk2 complex (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 268 , no. 2 . — P. 530—534 . — doi : . — .
  • Luo X., Fang G., Coldiron M., Lin Y., Yu H., Kirschner M.W., Wagner G. Structure of the Mad2 spindle assembly checkpoint protein and its interaction with Cdc20 (англ.) // Nat. Struct. Biol. : journal. — 2000. — Vol. 7 , no. 3 . — P. 224—229 . — doi : . — .
  • Wu H., Lan Z., Li W., Wu S., Weinstein J., Sakamoto K.M., Dai W. p55CDC/hCDC20 is associated with BUBR1 and may be a downstream target of the spindle checkpoint kinase (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 19 , no. 40 . — P. 4557—4562 . — doi : . — .
  • Skoufias D.A., Andreassen P.R., Lacroix F.B., Wilson L., Margolis R.L. Mammalian mad2 and bub1/bubR1 recognize distinct spindle-attachment and kinetochore-tension checkpoints (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — Vol. 98 , no. 8 . — P. 4492—4497 . — doi : . — . — PMC .
  • Reimann J.D., Freed E., Hsu J.Y., Kramer E.R., Peters J.M., Jackson P.K. Emi1 is a mitotic regulator that interacts with Cdc20 and inhibits the anaphase promoting complex (англ.) // Cell : journal. — Cell Press , 2001. — Vol. 105 , no. 5 . — P. 645—655 . — doi : . — .
  • Zhang Y., Lees E. Identification of an Overlapping Binding Domain on Cdc20 for Mad2 and Anaphase-Promoting Complex: Model for Spindle Checkpoint Regulation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 21 , no. 15 . — P. 5190—5199 . — doi : . — . — PMC .
  • Chen J., Fang G. MAD2B is an inhibitor of the anaphase-promoting complex (англ.) // Genes Dev. : journal. — 2001. — Vol. 15 , no. 14 . — P. 1765—1770 . — doi : . — . — PMC .
Источник —

isla
  • 2021-07-29
  • 1
  • Tags:

Same as CDC20

The title for the last searches