Прудины (Великолукский район)
- 1 year ago
- 0
- 0
AutoDock — пакет программ, предназначенный для автоматизированного молекулярного докинга . В основном применяется для , в том числе, с учётом подвижных остатков белка . Autodock также используется для «слепого докинга», когда активный центр белка не известен.
AutoDock — один из пакетов программ, позволяющих предсказывать связывание маленьких молекул с белками известной структуры. Настоящие дистрибутивы AutoDock включают в себя два поколения ПО: AutoDock 4 и AutoDock Vina. AutoDock является свободным программным обеспечением, последняя 4-я версия которого распространяется в соответствии с открытым лицензионным соглашением GNU General Public License, AutoDock Vina доступна под Apache license .
Начиная с самой первой версии, Autodock представляет собой совокупность 2х программ: Autodock — собственно программа, проводящая докинг и Autogrid — программа, позволяющая рассчитывать сетки потенциалов . Для каждого рецептора (рецептором в докинге называется макромолекула, для которой рассчитываются сетки) достаточно рассчитать сетки потенциалов для каждого типа атомов один раз, что позволяет запускать расчеты для любого лиганда , состоящего из этих атомов (лиганд в докинге это маленькая молекула, для которой возможно изменение положения и конформации) .
В 2006 г. AutoDock был наиболее цитируемой программой для докинга .
AutoDock поддерживается и разрабатывается лабораториями The Scripps Research Institute и Olson Laboratory .
Докинг проводится в кубическую область внутри рецептора (docking box). С помощью AutoGrid для рецептора создается набор бинарных файлов — сеток потенциалов. Они описывают для каждого атома, входящего в docking box, потенциал его взаимодействия с пробным атомом определённого химического элемента. Набор этих элементов определяется химическим составом лигандов, с которыми требуется провести докинг. На каждый химический элемент создается по 1-2 файла. Для расчета потенциала используется скоринг функция, либо основанная на физических законах, либо эмпирическая, либо смешанная. Скоринг функции в разных версиях программы могут отличаться. Сетки потенциалов используются для расчета свободной энергии .
Лиганд, помимо совокупности атомов, связей и зарядов, внутри программы описывается набором чисел — положением в docking box, поворотом всех активных торсионных углов. Autodock перебирает все возможные комбинации этих чисел, чтобы в итоге найти оптимальное с точки зрения свободной энергии положение лиганда в docking box. Поэтому в качестве docking box обычно выбирают куб со стороной 10-30 ангстрем таким образом, чтобы он включал в себя активный центр рецептора .
Полный перебор всех возможных положений в активном центре и всех конформаций лиганда — очень время- и ресурсо-затратная задача. Для оптимизации процесса в Autodock применяются алгоритмы поиска глобального минимума: Монте-Карло , имитации отжига , генетические алгоритмы : LGA (Ламаркианский генетический алгоритм) .
Пример работы Autodock 4.2 на основе LGA :
Создан в 1990 году. Первая версия базируется на силовом поле . Скоринг функция является суммой потенциала Леннарда-Джонса , электростатического потенциала и эмпирических функций энергии ковалентных связей , плоских и торсионных углов .
В реализации доступны алгоритмы Монте-Карло и имитации отжига .
Появилось много улучшений, сопутствующих программ для параллельных запусков. Новый алгоритм для улучшения поиска, в случае лигандов с большим количеством степеней свободы, основан на принципе разделяй и властвуй . Улучшен алгоритм локальной оптимизации .
Для оптимизации поиска впервые был применен комбинированный генетический алгоритм LGA . Новая полуэмпирическая скоринг функция, калибрующаяся на 30 белок-лигандных комплексах, учитывает направленные водородные связи и энергию сольватации .
Добавлен учёт возможной подвижности боковых цепей. Это достигнуто за счет разделения белка в два файла. Одна часть считается статичной, другая подвижной. Со статической частью работают с помощью подсчета энергии AutoGrid, с подвижной работают теми же методами, что и с лигандом. Созданы новые типы атомов, например, галогены и основные ионы металлов. Улучшена скоринг функция. Калибровка на 250 структурах из . Появился AutoDockTools — специальное программное обеспечение, для подготовки файлов к докингу .
Добавлена более прозрачная опция контроля вывода программы, позволяющая делать небольшой вывод для скрининга, и выводить отчет для более глубокого анализа. Некоторые ошибки при исполнении программы, выводившие предупреждение в предыдущих версиях, теперь останавливают программу. Это сделано в ответ на нужды скрининга, при котором пользователь может не заметить появляющихся предупреждений. Учёт электростатических взаимодействий между не связанными атомами в лиганде теперь по умолчанию включен. Также включение/отключение возможно при помощи команды intelec on/off .
AutoDock Vina является новым поколением ПО, разработанным Molecular Graphics Lab. Показывает значительные улучшения средних показателей в предсказании сайтов связывания, так же заметно увеличение скорости работы в два раза, по сравнению с AutoDock 4.1. Принципиально новая скоринг функция, основанная на алгоритме X-Score , которая разработана с учётом развития мультипроцессорных систем. За счет различий в погрешностях и самих используемых функций скоринга, используемых в AutoDock 4 и AutoDock Vina, программы могут показывать различные результаты на одних данных .
Существует ассоциированный с Autodock графический интерфейс AutoDockTools (ADT), который помогает анализировать докинг и выбирать связи в лиганде, которые будут считаться подвижными. Ниже упомянуты некоторые из функций ADT :
Файлы с расширением .pdb являются основным форматом хранения информации о конформации и строении молекул. Такие файлы получают из экспериментальных данных полученных рентгеновской кристаллографией или ЯМР-спектроскопией , либо методами предсказания структуры молекул. Начиная с версии AutoDock 4 процедура докинга требует два файла в формате .pdbqt; один для рецептора, другой для лиганда. Если в белке необходимо учитывать подвижность некоторых аминокислот, то создается третий файл, содержащий информацию об атомах в подвижных частях белка. Преобразование файлов .pdb в формат .pdbqt возможно с помощью программы AutoDock Tools .
Файлы pdbqt содержат следующую информацию :
В результате работы Autodock для одного лиганда получается dlg файл. В нём записан подробный отчет о работе программы. Он содержит в себе результаты каждого конкретного запуска с конечным положением лиганда (структура лиганда записана в формате pdbqt), рассчитанной энергией, затраченным на расчет временем .
Также доступен результат кластеризации: для каждого кластера показана населенность (Num in cluster), лучшая энергия (Lowest binding energy), к какому конкретно запуску она относится (Run) :
CLUSTERING HISTOGRAM
____________________
________________________________________________________________________________
| | | | |
Clus | Lowest | Run | Mean | Num | Histogram
-ter | Binding | | Binding | in |
Rank | Energy | | Energy | Clus| 5 10 15 20 25 30 35
_____|___________|_____|___________|_____|____:____|____:____|____:____|____:___
1 | -3.44 | 150 | -3.44 | 2 |##
2 | -3.42 | 63 | -3.41 | 42 |#x42
3 | -3.42 | 187 | -3.40 | 83 |#x83
4 | -3.38 | 115 | -3.36 | 33 |#x33
5 | -3.32 | 128 | -3.31 | 37 |#x37
6 | -3.28 | 122 | -3.27 | 3 |###
_____|___________|_____|___________|_____|______________________________________
Собственно результатами являются энергия ΔG и положение лиганда в активном центре рецептора. Разница энергий лигандов в первом приближении показывает, насколько один лиганд лучше связывается рецептором, чем другой. Положение лиганда в активном центре позволяет предсказывать механизм связывания .
AutoDock находит применение в следующих областях :
Autodock широко применяется в научном сообществе как для молекулярного докинга, так и для виртуального скрининга больших библиотек соединений (например ZINC) .
Докинг используется также для поиска блокаторов ферментов патогенных организмов, в частности топоизомеразы I туберкулезной палочки .
Белок тирозинфосфатазa В Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (MptpB) является важным фактором вирулентности для бактерии, который способствует выживанию бактерий в макрофагах . Отсутствие человеческого ортолога делает MptpB привлекательной мишенью для новых терапевтических средств для лечения туберкулеза. Ингибиторы MptpB могут быть эффективным средством для преодоления возникающей лекарственной устойчивости к туберкулезу. Использовав стратегию виртуального скрининга на основе структуры, авторы успешно идентифицировали лекарственный ингибитор MptpB на основе тиобарбитурата .
С помощью Autodock нашли ингибиторы ВИЧ протеазы . В частности, ингибиторы аспарагиновой пептидазы ВИЧ (HIV IPs) являются хорошими кандидатами для повторного использования лекарственных средств.
Кроме того, докинг используется для поиска лигандов, взаимодействующих с транскрипционными факторами . Например, HNF-1a является транскрипционным фактором, который регулирует метаболизм глюкозы путем экспрессии в различных тканях. С помощью докинга in silico были найдены потенциальные мишени .
С помощью докинга были смоделированы взаимодействия двух регуляторов транскрипции, ExuR и UxuR, с субстратами и интермедиатами гликолиза, путей Эшвелла и Энтнера-Дудорова . Для UxuR были обнаружены два предпочтительных сайта связывания лиганда: один расположен в С-терминальном домене, а другой занимает междоменное пространство. Для ExuR в междоменной области был обнаружен только один предпочтительный сайт .
Autodock (в основном Vina) широко применяется в большом числе автоматических систем виртуального скрининга .
World Community Grid предлагает свою помощь в получении бесплатной вычислительной мощности для ускорения исследований, проводимых на основе AutoDock .
AutoDock запущен в работу на основе World Community Grid со следующими проектами:
В 2016 году была проведена оценка различных программ на выборке из 2002 комплексов белка с лигандом. Оценивалась частота совпадений в найденных с помощью докинга позициях. Совпадением считались случаи, когда между найденным и нативным положением лиганда не превышало 2 Å .
Среди альтернативных академических программ выделяют LeDock, rDock, UCSF Dock, при этом первая программа показала наилучший результат (57,4 % совпадения) .
Коммерческие альтернативные программы показали лучший результат (59,8 % совпадения у GOLD), чем академические. Также в исследовании участвовали программы Surflex, FlexX, Glide, LigandFit, MOE-Dock, ICM_pro, MCDock, FRED. .
Программа | Совпадение | Программа | Совпадение | |
---|---|---|---|---|
GOLD | 59,8 % | Autodock Vina | 49,0 % | |
Glide (XP) | 57,8 % | AutoDock ( PSO ) | 47,3 % | |
LeDock | 57,4 % | LigandFit | 46,1 % | |
Glide (SP) | 53,8 % | MOE Dock | 45,6 % | |
Surflex-Dock | 53,2 % | UCSD DOCK | 44,0 % | |
rDock | 50,3 % | AutoDock (LGA) | 37,4 % |