Interested Article - Эптапирон

Эптапирон ( F-11,440 ) — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT _1A -рецепторов , принадлежащий к химическому классу азапиронов. Его аффинность к 5-HT _1A -рецепторам, как сообщают данные литературы, около 4.8 nM (K _i ) (или 8.33 (pK _i )), а его внутренняя агонистическая активность почти равна внутренней агонистической активности лиганда — серотонина , то есть близка к 100 %.

Эптапирон и другие высокоэффективные 5-HT _1A полные агонисты и суперагонисты (т.е. агонисты с внутренней активностью, превышающей таковую серотонина), такие, как бефирадол и F-15,599 разрабатывались на основании гипотезы, что получение максимального терапевтического эффекта от стимуляции 5-HT _1A -рецепторов экзогенными синтетическими агонистами будет невозможным без изобретения лекарств , обладающих достаточно высокой внутренней агонистической активностью по отношению к этому подтипу рецепторов.

Поскольку агонисты 5-HT _1A -рецепторов в исследованиях на животных, а также с теоретической точки зрения, выглядят весьма многообещающе в плане терапевтических перспектив при лечении депрессии и тревожных состояний , то эта гипотеза была предложена в качестве объяснения того факта, что уже имеющиеся и применяемые в клинической практике селективные агонисты 5-HT _1A -рецепторов, такие, как буспирон и , проявляют относительно слабую или умеренную, а нередко и вообще разочаровывающую активность в лечении тревожных состояний и депрессий. Данные препараты (буспирон и тандоспирон) являются довольно слабыми или умеренными 5-HT _1A парциальными агонистами. Именно с этим фактом данная гипотеза связывает их недостаточную клиническую эффективность в лечении тревоги и депрессии, а также необходимость и целесообразность разработки новых, более сильных и высокопотентных агонистов 5-HT1A-рецепторов, с большей аффинностью (сродством к рецептору) и большей внутренней агонистической активностью.

Исследования на животных

В тесте, исследующем модель депрессии на животных, поставленных в безнадёжную ситуацию, было обнаружено, что эптапирон подавлял реакции отчаяния и безнадёжности у животных сильнее, чем буспирон, , и два стандартных, уже широко применяемых в клинике, антидепрессанта — пароксетин и имипрамин . Это заставляет предполагать, что эптапирон обладает сильными антидепрессант-подобными свойствами. В этом тесте буспирон, в отличие от других исследованных лекарств, на самом деле увеличил проявление реакций отчаяния и безнадёжности у животных после однократного применения, в то время как при продолжительном применении он, подобно антидепрессантам, уменьшал их. Этот факт может быть связан с относительно слабой внутренней агонистической активностью буспирона по отношению к 5-HT _1A -рецепторам (~ 30 %) или с тем фактом, что буспирон преимущественно активирует пресинаптические соматодендритные 5-HT _1A -ауторегуляторные рецепторы, а не постсинаптические эффекторные рецепторы.

После продолжительного применения высокие дозы пароксетина в этом исследовании показывали более высокую эффективность в редукции "наученной безнадёжности", чем эптапирон. Однако эптапирон был эффективен начиная с первой дозы, а не после нескольких дней или недель применения. Это даёт основания предполагать, что эптапирон может оказывать более быстрое антидепрессивное действие и у человека, по сравнению с существующими антидепрессантами. Имипрамин в этом исследовании оказался неспособен достичь эффективности эптапирона или высоких доз пароксетина, вследствие кардиотоксичности, из-за которой высокие дозы вызывают гибель животных.

В модели социального конфликта эптапирон значительно снижал агрессивность животных и одновременно дезингибировал поведение (повышал вероятность проявления животными "наказуемого", запретного поведения), что служит маркером наличия анксиолитического эффекта, способности снижать тревожность. Кроме того, эффективность эптапирона в этом исследовании была выше, чем эффективность буспирона, ипсапирона и флезиноксана.

Исследования на человеке

Эптапирон также изучался на человеке на стадии доклинических испытаний, в виде перорального приёма дозы 1.5 мг. В этих исследованиях, эптапирон понижал температуру тела , пролонгировал REM-фазу сна, повышал уровни кортизола и соматотропина , а также вызывал такие побочные эффекты, как сонливость и головокружение , однако в целом хорошо переносился. Его пиковая концентрация достигалась быстро, в течение 30-60 минут. Период полувыведения ориентировочно оценивался в 2 часа, примерная продолжительность клинически заметного действия принятой дозы - около 3 часов.

См. также

Примечания

↑ Koek W., Patoiseau J.F., Assié M.B., et al. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — October ( vol. 287 , no. 1 ). — P. 266—283 . — .
↑ Prinssen E.P., Colpaert F.C., Koek W. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — October ( vol. 453 , no. 2—3 ). — P. 217—221 . — doi : . — . 2 июля 2018 года.
Celada P., Bortolozzi A., Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2013. — September ( vol. 27 , no. 9 ). — P. 703—716 . — doi : . — .
Koek W., Vacher B., Cosi C., et al. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — May ( vol. 420 , no. 2—3 ). — P. 103—112 . — doi : . — . 16 сентября 2018 года.
Maurel J.L., Autin J.M., Funes P., Newman-Tancredi A., Colpaert F., Vacher B. High-efficacy 5-HT1A agonists for antidepressant treatment: a renewed opportunity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — October ( vol. 50 , no. 20 ). — P. 5024—5033 . — doi : . — .
↑ Wilson S.J., Bailey J.E., Rich A.S., et al. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — November ( vol. 19 , no. 6 ). — P. 609—613 . — doi : . — .
↑ Wilson S.J., Bailey J.E., Nutt D.J. Dizziness produced by a potent 5HT(1A) receptor agonist (eptapirone) is not due to postural hypotension (англ.) // (англ.) ( : journal. — Springer , 2005. — June ( vol. 179 , no. 4 ). — P. 895—896 . — doi : . — .