Interested Article - Nonstop-деградация

Nonstop-деградация. В отсутствие стоп-кодона рибосома «зависает» на мРНК; её высвобождение может происходить при участии белка Ski7 или без него

Nonstop-деграда́ция ( англ. Non-stop decay ) — механизм контроля качества мРНК , направленный на выявление мРНК , лишённых стоп-кодона , и предотвращение их трансляции . В ходе nonstop-деградации рибосома , которая успела значительно продвинуться в сторону 3'-конца мРНК, диссоциирует , и мРНК направляется в экзосомный комплекс (у эукариот ) или к (у бактерий ) для дальнейшего разрушения .

В 2016 году было показано, что nonstop-деградация имеет противовирусную активность при заражении вирусом гепатита B . У одного из транскриптов этого вируса (X-мРНК) в 3'-конце есть старт-кодон , расположенный после основного стоп-кодона. При трансляции этого транскрипта рибосома связывается и с 3'-концевым старт-кодоном, но «зависает» из-за отсутствия стоп-кодона. Из-за этого Х-мРНК распознаётся системой nonstop-деградации и разрушается экзосомой .

Механизм

мРНК, не имеющие стоп-кодона, могут появиться в результате преждевременного 3'-полиаденилирования, при котором сигналы полиаденилирования находятся в кодирующей области транскрипта . Рибосома, связывающаяся с такими мРНК, осуществляет их трансляцию, пока на она не дойдёт до поли(А)-хвоста, на котором «зависает», и не может диссоциировать от мРНК . Если не избавляться от мРНК без стоп-кодонов, то многие рибосомы будут неспособны транслировать нормальные мРНК, будучи связанными с дефектными транскриптами. Nonstop-деградация высвобождает «зависшие» рибосомы и отправляет мРНК без стоп-кодона на деградацию нуклеазами. Nonstop-деградация протекает по двум основным механизмам, которые, вероятно, действуют совместно .

Путь Ski7

Белок Ski7, как предполагается, имеет домен для связывания с пустым А-сайтом рибосомы и тем самым помогает «зависшим» рибосомам освободиться от транскрипта без стоп-кодона. Другой домен Ski7 взаимодействует с экзосомой . После диссоциации рибосомы Ski7 остаётся связанным с дефектным транскриптом, и именно в таком виде транскрипт разрушается цитозольными экзосомами . Комплекс экзосомы с Ski7 быстро деаденилирует мРНК, и далее экзосома разрушает транскрипт в направлении от 3'-конца к 5'-концу .

Путь, независимый от Ski7

Стадии транс-трансляции от A до F. Рибосома с сайтами связывания тРНК (E, P и A) застряла возле 3'-конца разорванной мРНК. тмРНК связывается с А-сайтом, позволяя рибосоме сменить матрицу для трансляции с поврежденной мРНК на тмРНК (первый считываемый в тмРНК кодон — GCA, показан синим). После этого трансляция продолжается. При достижении стоп-кодона в тмРНК (красный UAA) гибридный белок с меткой для протеолиза (зелёные шарики) освобождается

Второй путь NSD был впервые описан у дрожжей. В отсутствие Ski7 поли(А)-связывающие белки (PABP) диссоциируют от поли(А)-хвоста. Из-за диссоциации белков PABP с транскрипта удаляется защитный 5'-концевой кэп , и транскрипт быстро разрушается эндогенными экзонуклеазами , например, XrnI, направлении от 5'-конца к 3'-концу . В клетках млекопитающих отсутствует Ski7, и в nonstop-деградации участвует белок Hbs1 из того же семейства , белок Dom34, с которым связывается Hbs1, и компоненты комплекса экзосомы/Ski: Ski2/Mtr4 и . Hbs1-Dom34 связывается с экзосомой/Ski, формируя мультибелковый комплекс . Кроме того, для удаления белков, синтезированных с транскриптов без стоп-кодона, необходим белок , содержащий .

У бактерий

У бактерий для высвобождения зависшей рибосомы имеется особый механизм транс-трансляции. Ключевые молекулы , участвующие в этом процессе — особая транспортно-матричная РНК ( тмРНК ) и белок SmpB. тмРНК связывается с А-сайтом «зависшей» рибосомы, причём на конце участка, взаимодействующего с рибосомой, присоединена аминокислота аланин . Неподалёку от неё с тмРНК связан SmpB. Рибосома начинает транслировать тмРНК, при этом к полипептиду , синтезированному с дефектного транскрипта, прикрепляется особая аминокислотная последовательность (она считывается с тмРНК), которая направляет полипептид на деградацию. Рибосома, закончившая трансляцию тмРНК, диссоциирует и освобождается .

Примечания

Garneau N. L. , Wilusz J. , Wilusz C. J. (англ.) // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. — 2007. — February ( vol. 8 , no. 2 ). — P. 113—126 . — doi : . — . [ ]
Кребс Дж., Голдштейн Э., Килпатрик С. Гены по Льюину. — М. : Лаборатория знаний, 2017. — С. 618. — 919 с. — ISBN 978-5-906828-24-8 .
Vasudevan S. , Peltz S. W. , Wilusz C. J. (англ.) // BioEssays : News And Reviews In Molecular, Cellular And Developmental Biology. — 2002. — September ( vol. 24 , no. 9 ). — P. 785—788 . — doi : . — . [ ]
↑ Venkataraman K. , Guja K. E. , Garcia-Diaz M. , Karzai A. W. (англ.) // Frontiers In Microbiology. — 2014. — Vol. 5 . — P. 93—93 . — doi : . — . [ ]
Aly H. H. , Suzuki J. , Watashi K. , Chayama K. , Hoshino S. , Hijikata M. , Kato T. , Wakita T. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2016. — 29 July ( vol. 291 , no. 31 ). — P. 15958—15974 . — doi : . — . [ ]
Temperley R. J. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2003. — 15 July ( vol. 12 , no. 18 ). — P. 2341—2348 . — ISSN . — doi : . [ ]
Karzai A. W. , Roche E. D. , Sauer R. T. (англ.) // Nature Structural Biology. — 2000. — June ( vol. 7 , no. 6 ). — P. 449—455 . — doi : . — . [ ]
↑ van Hoof A. , Frischmeyer P. A. , Dietz H. C. , Parker R. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — 22 March ( vol. 295 , no. 5563 ). — P. 2262—2264 . — doi : . — . [ ]
↑ Frischmeyer P. A. (англ.) // Science. — 2002. — 22 March ( vol. 295 , no. 5563 ). — P. 2258—2261 . — ISSN . — doi : . [ ]
Миронова Л. Н., Падкина М. В., Самбук Е. В. РНК: синтез и функции. — СПб. : Эко-вектор, 2017. — С. 272. — 287 с. — ISBN 978-5-906648-29-7 .
Saito S. , Hosoda N. , Hoshino S. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2013. — 14 June ( vol. 288 , no. 24 ). — P. 17832—17843 . — doi : . — . [ ]