Interested Article - DISC1

sigourney
  • 2020-09-29
  • 1

DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении -1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами. При их воспроизведении в обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения. Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии. Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов , участвует в транспорте белков в аксональные окончания, а также регулирует активность фермента PDE4B . Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

Структура

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действия

Часть интерактома (карты возможных взаимодействий) DISC1. Из работы Hehhan и Porteous, 2009.

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками. Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания. Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε , объединяющиеся в группу, и . Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/ 14-3-3 ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек , а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии . Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

История

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация , ассоциированная с психотическими расстройствами. В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и . Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении , обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии , была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии , Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей . В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеваниях

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения , биполярное расстройство и депрессия , могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года. Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении. Это нарушения рабочей памяти , процессов нейропластичности , морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга .

См. также

Рекомендуемая литература

  • В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.

Ссылки

  • Сайт Schizophrenia Research Forum :
    • - 12 января 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: (недоступная ссылка) . Обзор публикаций.
    • 1 мая 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Обзор публикации. Перевод: (недоступная ссылка)
    • - 1 августа 2007 года, Schizophrenia Research Forum. Перевод: (недоступная ссылка) . Обзор публикации.
    • - 21 мая 2008, Schizophrenia Research Forum. "Человекоподобная мутация DISC1 вызывает морфологические и когнитивные нарушения" - обзор публикации.

Примечания

  1. Blackwood D.H., Fordyce A., Walker M.T., St Clair D.M., Porteous D.J., Muir W.J. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — August ( vol. 69 , no. 2 ). — P. 428—433 . — .
  2. ↑ Hikida T., Jaaro-Peled H., Seshadri S., et al . (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2007. — September ( vol. 104 , no. 36 ). — P. 14501—14506 . — doi : . — .
  3. ↑ Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares D.C., Porteous D.J., Millar J.K. (неопр.) // (англ.) ( . — 2008. — January ( т. 13 , № 1 ). — С. 36—64 . — doi : . — .
  4. 21 февраля 2009 года. - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
  5. ↑ Taya S., Shinoda T., Tsuboi D., et al . (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 27 , no. 1 ). — P. 15—26 . — doi : . — .
  6. Millar J.K., Pickard B.S., Mackie S., et al . (англ.) // Science : journal. — 2005. — November ( vol. 310 , no. 5751 ). — P. 1187—1191 . — doi : . — .
  7. Camargo L.M., Collura V., Rain J.C., et al . (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 12 , no. 1 ). — P. 74—86 . — doi : . — .
  8. ↑ Shinoda T., Taya S., Tsuboi D., et al . (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 27 , no. 1 ). — P. 4—14 . — doi : . — .
  9. St Clair D., Blackwood D., Muir W., et al . (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier , 1990. — July ( vol. 336 , no. 8706 ). — P. 13—6 . — .
  10. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S., et al . (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — May ( vol. 9 , no. 9 ). — P. 1415—1423 . — .
  11. ↑ Ma L., Liu Y., Ky B., Shughrue P.J., Austin C.P., Morris J.A. (англ.) // Genomics : journal. — 2002. — December ( vol. 80 , no. 6 ). — P. 662—672 . — . 2 июня 2018 года.
  12. Sanders A.R., Duan J., Levinson D.F., et al . (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — 2008. — April ( vol. 165 , no. 4 ). — P. 497—506 . — doi : . — .
  13. Ishizuka K., Paek M., Kamiya A., Sawa A. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — June ( vol. 59 , no. 12 ). — P. 1189—1197 . — doi : . — .
  14. ↑ Kvajo M., McKellar H., Arguello P.A., et al . (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — May ( vol. 105 , no. 19 ). — P. 7076—7081 . — doi : . — . (недоступная ссылка)
Источник —

sigourney
  • 2020-09-29
  • 1
  • Tags:

Same as DISC1

The title for the last searches