Циклооксигеназы , ЦОГ ( англ. cyclooxygenases , COX ) — группа ферментов , участвующих в синтезе , таких как простагландины , простациклины и тромбоксаны . Фармакологическое ингибирование циклооксигеназ ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен . Иногда для обозначения циклооксигеназ используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза».

При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что эти ферменты содержатся в различных тканях, проявляют различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о существовании изоформ фермента. У человека описано два гена, кодирующих ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Функция

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в (PGH ₂ , предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

Фермент содержит два активных центра:

1. Циклооксигеназный сайт, превращающий арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращающий простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент липоксигеназа , который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

ЦОГ-1

ЦОГ-1 является конститутивной , то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , , боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакантное преобладание лейкотриенов , во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакантное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Вероятно, простагландины, образующиеся под действием ЦОГ-2, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была обнаружена в сетчатке глаза в модели конканавалин -индуцированного воспаления у крыс .

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

ЦОГ-3

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом , который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2 .

Правда, стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола .

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — ЦОГ-1v .

Ингибиторы

Низкомолекулярные ингибиторы циклооксигеназ широко используются в качестве противовоспалительных препаратов .

Обнаружены также природные ингибиторы: кулинарный гриб — грифола курчавая (Маитака) способен частично ингибировать функцию фермента . Некоторые авторы считают, что и флавоноиды , в частности дигидрокверцетин , обладают такой способностью .

Примечания

Ссылки

• — humbio.ru