Гепари́н (от др.-греч. ἧπαρ — печень ) — кислый серосодержащий гликозаминогликан ; впервые выделен из печени . В клинической практике известен как антикоагулянт прямого действия, то есть как лекарственное вещество , препятствующее свёртыванию крови . Применяется для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний , при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа , а также для предотвращения свёртывания крови при лабораторных исследованиях.

Общие побочные эффекты включают кровотечение , боль в месте инъекции и низкий уровень тромбоцитов . Серьезные побочные эффекты включают тромбоцитопению, вызванную гепарином . Большая осторожность требуется при нарушении функции почек . Гепарин относительно безопасен для использования во время беременности и кормления грудью . Синтезируется в тучных клетках , скопления которых находятся в органах животных, особенно в печени , лёгких , стенках сосудов.

Применение в медицине

Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , далтепарин , тинзапарин) эффективны для предотвращения тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у людей из группы риска , но нет данных, указывающих на то, что какой-либо из них эффективнее другого в предотвращении смертности .

Применение гепарина в комбинации с аспирином в течение беременности у женщин с персистирующими антифосфолипидными антителами может привести к более высокому числу живорождений, чем применение только аспирина . Безопасность гепарина и аспирина у матерей и младенцев неясна из‐за отсутствия сообщений о неблагоприятных событиях. В будущих испытаниях должно быть задействовано достаточное число женщин и полностью оценены риски и польза этой стратегии лечения .

В настоящее время есть данные, подтверждающие положительный эффект гепарина для предотвращения осложнений при использовании с центральными катетерами для доступа к крошечным венам недоношенных и тяжелобольных детей .

COVID-19

Не было понятно, являются ли «разжижители» крови полезным профилактическим средством для людей с COVID‐19 . Ни в одном из исследований не рандомизировали участников, и все они были ретроспективными. Кроме того, они сообщили различающиеся между собой результаты и не представили в полной мере свои методы. Это означает, что уверенность (определённость) в доказательствах очень низка .

Колоректальная хирургия

Пациенты, перенесшие операцию на толстой и прямой кишке, имеют значительный риск развития сосудистых осложнений, выражающихся в виде венозного тромбоза и / или тромбоза легких ( тромбоэмболия легочной артерии ). Эти осложнения могут привести к пожизненному нарушению венозной функции ног или, в некоторых случаях, к внезапной послеоперационной смерти. Чтобы избежать этих осложнений, пациенты во время операции часто проходят лечение разжижающими кровь лекарствами ( антикоагулянтами ) и компрессионными чулками. Комбинированное лечение гепарином и TED-чулками доказало свою эффективность в общей хирургии. Подобное комбинированное лечение также эффективно в группе высокого риска пациентов, перенесших операцию на толстой или прямой кишке .

История открытия

Открытие гепарина датируется 1916 годом. В этом году его совершенно случайно открыл тогда ещё студент медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса ( Балтимор , США ) Джей Маклин ( англ. J. McLean ). Профессор кафедры физиологии задал своему ученику изучить тромбопластическую активность человеческого организма. Маклин стал исследовать липоиды-фосфатиды печени (гепар-фосфатид) и сердца ( ). Исследуя гепар-фосфатиды, Маклин заметил, что они не только не повышают свёртывание крови , а наоборот, проявляют антикоагулянтную активность. Наблюдения Маклина были опубликованы в в 1916 году (т. 41, с. 250) .

Химическое строение

Гепарин относится к семейству гликозаминогликанов ; его молекула представлена несколькими полисахаридными цепями, связанными с общим белковым ядром. Белковое ядро же включает в свой состав в основном остатки двух аминокислот: серина и глицина . Приблизительно две трети сериновых остатков как раз и связывается с полисахаридными цепями. В основе последних лежит цепочка из повторяющихся дисахаридов — α-D- глюкозамин и уроновая кислоты , соединённые 1—4 гликозидными связями . Большинство остатков α-D-глюкозамина сульфатировано по амино- и гидроксильной группе; небольшая часть аминогрупп м. б. ацетилирована. Звенья уроновой кислоты представляют собой остатки L- (~90 %) или эпимерные остатки D- глюкуроновой кислоты (~10 %). Благодаря наличию значительного количества отрицательно заряженных сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина представляет собой сильный природный полианион, способный к образованию комплексов со многими белковыми и синтетическими соединениями поликатионной природы, несущими суммарный положительный заряд.

Длина полисахаридных цепей эндогенного гепарина может быть разной, а, значит, и молекулярная масса его тоже колеблется в широких пределах — от 3000 до 40 000 дальтон . Средняя молекулярная масса «коммерческих» гепаринов, используемых в качестве лекарственных препаратов, колеблется в более узких пределах — от 12 000 до 16 000 дальтон. В последнее время была получена группа низкомолекулярных гепаринов, обладающая дополнительными свойствами.

Часто количество гепарина измеряется в единицах действия (ЕД) по его физиологической активности — способности предотвращать свёртывание плазмы крови. Одна единица действия равна 0,0077 мг международного стандарта гепарина (в 1 мг препарата 130 ЕД) .

Биосинтез

Субстратами для биосинтеза гепарина являются глюкоза и неорганический сульфат. Присоединение сульфатных групп осуществляется после полимеризации , но некоторые учёные (Rice et al, 1967) предполагают, что сульфатирование происходит на более ранних этапах, то есть ещё на уровне низкомолекулярных предшественников. Среди ферментов участвующих в биосинтезе гепарина выделяют различные гликозилтрансферазы , , , многие из которых выделены в чистом виде. Есть ряд фактов, указывающих на то, что биосинтез гепарина происходит в тучных клетках:

• Гепарин обнаружен в гранулах тучных клеток.
• В самих тучных клетках содержатся ферменты, участвующие в биосинтезе кислых гликозаминогликанов.
• Меченые предшественники включаются в гепарин гранул тучных клеток, но предварительно меченый гепарин в последних не обнаруживается. Этот факт опровергает также версию, где тучные клетки рассматриваются всего лишь в качестве накопителей гепарина .
• Матрица для формирования гепарина — белок .

Физиологическая роль

В разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску ). Информация должна быть проверяема , иначе она может быть удалена. Вы можете статью, добавив ссылки на авторитетные источники в виде сносок . ( 29 марта 2018 )

Взаимодействие с антитромбином III

Считается, что гепарин реализует свою антикоагулянтную активность через активацию антитромбина III . Гепарин, обладая большим суммарным отрицательным зарядом, связывается со специфическими катионными участками антитромбина III, в результате конформация молекулы последней меняется, и антитромбин III приобретает возможность инактивировать факторы свёртывания ( II , IX , X , XI , XII ), калликреин , сериновые протеазы .

Взаимодействие с липопротеинлипазой

Обнаружено, что гепарин способен проявлять гиполипидемическое действие, повышая активность липопротеинлипазы . Липопротеинлипаза с помощью протеогликановых цепей гепарин-сульфата связывается со стенкой капилляров. В большом количестве липопротеинлипаза содержится в сердце, жировой ткани, селезёнке, лёгких, мозговом веществе почек, диафрагме, молочных железах; в крови липопротеинлипаза почти не содержится. После введения гепарина концентрация липопротеинлипазы в крови незначительно увеличивается, т.к. гепарин высвобождает её в кровеносное русло.

Гепарин в фармакологии

В разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску ). Информация должна быть проверяема , иначе она может быть удалена. Вы можете статью, добавив ссылки на авторитетные источники в виде сносок . ( 29 марта 2018 )

Фармакодинамика

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует так же, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу. Антикоагулянтное действие гепарина происходит только при наличии в крови достаточного количества антитромбина III .

Фармакокинетика

Эффект после введения гепарина развивается довольно быстро, но продолжается в течение короткого времени. Так, при однократном внутривенном введении угнетение свёртывания наступает сразу и продолжается около 4—5 часов, при внутримышечном введении действие гепарина проявляется спустя 15—30 минут и продолжается до 6 часов, при введении в подкожную клетчатку эффект наступает через 40—60 минут и длится 8 часов. За счёт большой молекулярной массы гепарин плохо проникает через гемато-плацентарный барьер . Период полувыведения 30—60 минут .

Противосвёртывающий эффект гепарина усиливается при одновременном применении других антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС . Алкалоиды спорыньи , тироксин , тетрациклин , антигистаминные средства , никотин способны снижать противосвёртывающий потенциал гепарина.

Получение

Для лечебных целей гепарин получают из печени, лёгких и слизистой оболочки кишечника свиней .

Показания

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда . Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свёртывания крови при лабораторных исследованиях, тромбозе глубоких вен .

Побочное действие

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

• Действуя на свёртывающую систему, гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению , желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.
• Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз .
• Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница , ринит , бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок .
• При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз , спонтанные переломы.

Прочие: преходящая алопеция , гипоальдостеронизм .

Безопасность

Препараты гепарина производятся из природного сырья, и стандартизация их не во всех случаях проводится должным образом. В марте 2010 года появились сообщения о серьёзных побочных последствиях от применения гепарина в Китае, США и Германии .

Противопоказания

Различные заболевания, сопровождающиеся замедлением свёртывания крови; геморрагические диатезы ; геморрагический инсульт ; кровотечения любой локализации (кроме геморрагий при эмболическом инфаркте лёгких и почек); тяжёлые нарушения функций почек и печени.

С осторожностью: пациентам с поливалентной аллергией (в том числе, бронхиальная астма) детский возраст до 3-х лет, при патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений

Форма выпуска

Выпускается гепарин в виде натриевой соли в герметически закрытых флаконах и ампулах по 5 мл с активностью 5000 ЕД в 1 мл. За рубежом производят также кальциевую соль гепарина — . Последний выпускается в виде водного раствора, содержащего в 1 мл 25000 ЕД. Специальные шприцы содержат 0,2 мл раствора (5000 ЕД).

Режим дозирования

Режим дозирования индивидуален, зависит от применяемой лекарственной формы, показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

• При остром инфаркте миокарда рекомендуется уже в условиях оказания скорой помощи вводить гепарин внутривенно в дозе 15 000—20 000 ЕД и продолжать в условиях стационара минимум 5—6 дней подкожное введение в дозе 40 000 ЕД в сутки (через каждые 4—6—8 часов часа по 5000—10 000 ЕД).
• При периферических тромбозах вводят сначала 5000 ЕД гепарина внутривенно, затем 30 000—40 000 ЕД/сут 3—6 раз в сутки подкожно или через инфузомат из расчёта 18 ед/(кг·ч) под контролем АЧТВ;
• Для профилактики тромбоэмболий гепарин вводят по 5000 ЕД подкожно 1—2 раза в сутки в пред- и постоперационный период.
• При массивных тромбозах лёгочной артерии препарат вводят капельно в дозе 40 000—60 000 ЕД в течение 4—6 часов, затем переходят на внутримышечное введение по 40 000 ЕД в сутки.
• При прямом переливании крови гепарин вводят в вену донора по 7500—10 000 ЕД.

См. также

• Гепариновая мазь
• Андекса
• Протамина сульфат

Литература

• .
• Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. — 14-е изд., перераб., испр. и доп.— М.: ООО «Издательство Новая волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. — 540 с., 8 с. ил. ISBN 5-7864-0128-6 .

Примечания

Ссылки

• / Cochrane
• / Cochrane
• (недоступная ссылка)
• (недоступная ссылка)

Для улучшения этой статьи по фармакологии желательно : Найти и оформить в виде сносок ссылки на независимые авторитетные источники , подтверждающие написанное . Проставить сноски , внести более точные указания на источники. Обновить статью, актуализировать данные. После исправления проблемы исключите её из списка. Удалите шаблон, если устранены все недостатки.