Дикумарин ( дикумарол ) — производное 4-гидроксикумарина, антикоагулянт непрямого действия. Белый или кремово-белый мелкокристаллический порошок без запаха . Выделен в 1940 г. из гниющего донника .

Действие основано на ингибировании фермента _en , восстанавливающего витамин К из эпоксида в гидрохинон . Имеет эффект кумуляции . Обладает гепатотоксичностью , может вызывать кровотечения. Применялся для профилактики тромбозов и эмболий , но впоследствии был вытеснен , варфарином и другими менее токсичными препаратами.

История

В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады . У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.

В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар - патологоанатом , определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкого клевера), который является мощным антикоагулянтом . Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию . Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат . В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина .

Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом . Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения .

Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина . Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая . На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус . Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице , лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови , но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как , а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Грибное происхождение дикумарола объясняет наличие этого антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Таким образом, дикумарол является продуктом брожения и микотоксином .

В течение следующих нескольких лет, у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство.

См. также

• Кумарин

Примечания

1. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание
2. ↑ Laurence, D.R. (неопр.) . — Edinburgh, London and New York: (англ.) ( , 1973. — С. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904 .
3. Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64 . — P. 553—556 .
4. Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle" (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1931. — Vol. 96 . — P. 413—416 . от 13 октября 2007 на Wayback Machine
5. Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April ( vol. 138 , no. 2 ). — P. 513—527 . 27 июня 2009 года.
6. Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.