GM ₁ -ганглиозидо́зы — редкие наследственные заболевания из группы лизосомных болезней накопления . Развитие клинической картины обусловлено дефектом или недостатком β-галактозидазы , который ведёт к нарушению метаболизма и накоплению субстратов ( ганглиозида GM ₁ , гликопротеинов и кератансульфата ) главным образом в нервных клетках центральной и периферической нервной системы .

Патогенез

Заболевание характеризуется недостаточностью β-галактозидазы — фермента лизосом , участвующих в катаболизме производных жирных кислот и гликозаминогликанов — ганглиозида GM ₁ , гликопротеинов и кератансульфата .

Бета-галактозидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах , который расщепляет липиды и гликопротеины . В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-галактозидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды и кератансульфат вызывают проявление характерных клинических симптомов . Большинство вариантов GM ₁ ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг ) и сопровождается нейродегенерацией. За исключением редких форм с поздним началом, GM ₁ ганглиозидозы являются фатальными.

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления , по аутосомно-рецессивному типу наследования . Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин , так и у женщин .

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух гомологичных аутосом . Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM ₁ ганглиозидоз (два дефектных аллеля одного гена 3q 21.3). Синим кружочком помечен нормальный аллель , красным — дефектный.

Классификация

Различают три формы заболевания :

• раннюю детскую (инфантильную),
• позднюю детскую (ювенильную),
• взрослая (зрелая).

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра ( ), различают:

• E Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов .
  • E Другие ганглиозидозы. Ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений) , GM ₁ , GM ₃ , Муколипидоз IV .

Ранняя детская форма

Ранняя детская форма GM ₁ ганглиозидоза — наиболее тяжелая форма данного подтипа ганглиозидоза, которая манифестирует вскоре после рождения ребёнка. Симптомы раннего детского GM ₁ ганглиозидоза могут включать проявления нейродегенерации, судороги , увеличение размеров печени ( гепатомегалия ) и селезёнки ( спленомегалия ), огрубление черт лица, скелетные нарушения, тугоподвижность суставов, вздутие живота, мышечную слабость, чрезмерную реакцию на звук (вздрагивание) и нарушение походки. Приблизительно у половины пациентов развиваются характерные вишнёво-красные пятна на глазном дне . Такие дети по достижении возраста 1 года могут стать слепыми и глухими и часто умирают в возрасте 3 лет от сердечно-сосудистых осложнений или пневмонии .

Среди клинических проявлений данной формы болезни характерно раннее нарушение ребёнка: снижение активности и вялость в первые недели жизни, проблемы вскармливания — плохая прибавка массы тела. В возрасте 6 месяцев отмечается наличие нистагма , дети не начинают сидеть, а изначальная гипотония впоследствии сменяется развитием спастичности с наличием пирамидных знаков , развивается вторичная микроцефалия , децеребрационная ригидность в 1 год и смерть в возрасте 1-2 года (в результате пневмонии и дыхательной недостаточности ).

В некоторых случаях развивается гиперакузия — чрезмерная реакция младенца на звук, проявляющаяся вздрагиванием. В 50 % случаев в возрасте от 6 до 10 месяцев выявляются характерные вишнёво-красные пятна на глазном дне в области макулы , помутнение роговицы . Встречаются признаки лицевого дизморфизма: лобные утолщения, широкая спинка носа, отёк лица (пухлые веки), периферические отёки, эпикант , длинная верхняя губа, микроретрогнатия, гипертрофия дёсен (избыточная толщина альвеолярных гребней), макроглоссия . Обычно гепатомегалия отмечается с 6 месяцев, а спленомегалия развивается позже. У некоторых пациентов отмечаются признаки сердечной недостаточности и деформации скелета : сгибательные контрактуры наблюдаются с 3 месяцев, признаки преждевременного поднадкостничного костеобразования (могут отмечаться у новорождёных ), эпифизы формируются позднее, диффузная деминерализация костной ткани, гипоплазия и заострение тел позвонков от грудного до поясничного отдела — в возрасте 3—6 месяцев формируется фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может спровоцировать развитие кривошеи и вызвать компрессию спинного мозга различной степени выраженности. Отмечается характерная форма позвонков («рыбьи позвонки») и другие деформации скелета (как в случаях мукополисахаридозов ). Внутриклеточное накопление мукополисахаридов напоминает картину синдрома Гурлер : в 10—80 % периферических лимфоцитов отмечаются вакуолизация , в костном мозге — пенистые гистиоциты. Накопление GM ₁ ганглиозида в сером веществе мозга в 10 раз превышает обычные показатели, а 20—50-кратное увеличение внутренних органов обусловлено внутриклеточным накоплением содержащих галактозу олигосахаридов и умеренного накопления кератансульфата как при синдроме Моркио типа B: мутации с более высокой остаточной активностью бета-галактозидазы в отношении GM ₁ субстрата , чем для кератансульфата и других гликозаминогликанов , содержащих олигосахариды, которая клинически проявляется минимальными неврологическими нарушениями на фоне значительных деформаций скелета и напоминает синдром Моркио ( мукополисахаридоз IV ) .

Поздняя детская форма

Поздняя детская форма GM ₁ ганглиозидоза манифестирует позже ранней (обычно в возрасте от 1 до 3 лет). Характеризуется преимущественно неврологической симптоматикой: атаксией , наличием судорог , развитием деменции и расстройствами речи .

Взрослая форма

Взрослая форма GM ₁ ганглиозидоза развивается в возрасте между тремя и тридцатью годами жизни. Клиническая симптоматика характеризуется атрофией мышц, развитием неврологических осложнений, которые, в отличие от детских форм, являются менее тяжёлыми и медленнее прогрессируют, помутнением роговицы (у некоторых пациентов), дистонией (навязчивые мышечные сокращения , которые вызывают торсионную дистонию , повторяющиеся движения или аномальные позы). На нижней части туловища в результате нарушения обмена гликолипидов может развиться ангиокератома . У большинства пациентов отмечаются нормальные размеры печени и селезёнки .

См. также

• GM2 ганглиозидоз

Примечания

Литература

• Harrison’s Principles of Internal Medicine

Ссылки