GM ₂ -ганглиозидо́з — тяжёлое наследственное заболевание , развивающееся в результате дефицита или недостаточной активности фермента и накопления в клетках ганглиозидов . Относится к лизосомным болезням накопления и имеет три варианта, связанные с мутациями в разных генах, которые оказывают вляние на активность общей гексозаминидазы. Два варианта заболевания больше известны под индивидуальными именами, полученными в честь авторов, впервые описавших их клиническую картину: болезнь Тея — Сакса , болезнь Сандхоффа . Третий вариант этой болезни носит название GM ₂ ганглиозидоз, вариант АБ . Болезнь Тея — Сакса вызвана мутацией в гене HEXA, кодирующий альфа-субъединицу гексоаминидазы А. Болезнь Сандхоффа вызвана мутацией в гене HEXB, кодирующий бета-субъединицу гексоаминидаз А и Б. GM2 ганглиозидоз, АБ вариант связан с нарушением в гене GM2, кодирующий белок-активатор GM2A .

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления ( болезнь Тея — Сакса ) была описана в 1881 году .

В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса . Позже разработан тест на TSD, и болезнь Тея — Сакса становится известной как модель для проведения «массового скрининга » в медицинской генетике . Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств .

Долгое время болезнь Тея — Сакса , болезнь Сандхоффа и AБ вариант GM ₂ ганглиозидоза не дифференцировались и определялись клинически как одно заболевание. Этому способствовало то, что все три варианта GM ₂ ганглиозидоза связаны с нарушением одного метаболического пути и проявлялись сходной симптоматикой . В большинстве случаев генных расстройств их именование и классификация отражают историю обнаружения, а также попытки классифицировать на основе данных биохимической, патофизиологической и генетической диагностики. Тем не менее, три GM ₂ ганглиозидоза обнаружены и названы отдельно. Каждый из вариантов представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект субъединицы, необходимой для активации фермента.

Эпидемиология

Все три расстройства: Болезнь Тея — Сакса , Болезнь Сандхоффа и промежуточный вариант — GM ₂ ганглиозидоз, АБ ( англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) редко встречаются в общей популяции.

Патогенез

Заболевание характеризуется недостаточностью β-гексозаминидаз (А или Б) — ферментов лизосом , участвующих в катаболизме производных жирных кислот — ганглиозида GM ₂ и глобозида .

Бета-гексозаминидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах , который расщепляет липиды . В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-гексозаминидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды вызывают проявление характерных клинических симптомов . Большинство вариантов GM ₂ ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг ) и способствуют его быстрой биодеградации. За исключением редких форм с поздним началом, GM ₂ ганглиозидозы являются фатальными .

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления , по аутосомно-рецессивному типу наследования . Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин , так и у женщин .

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом . Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM ₂ ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра ( ), различают:

• E Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов .
  • E GM ₂ ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа , Болезнь Тея — Сакса , GM ₂ -ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений) , взрослых, ювенильный.

Клиническая картина

Клинические признаки всех вариантов болезни во многом сходны, проявляются в младенческом возрасте (инфантильные формы) и характеризуются отставанием в физическом развитии , которое становится явным в возрасте от 3 до 6 месяцев. В дальнейшем развивается и быстро прогрессирует неврологическая симптоматика .

Болезнь Тея — Сакса

Болезнь Тея — Сакса (известная как ранняя детская амавротическая идиотия ) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему ( спинной и головной мозг , а также менингеальные оболочки ). К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXA , расположенного в локусе 15q 23-24, ведущая к дефекту лизосомного фермента бета-N-ацетил-гексозаминидазы А. Новорождённые с данным наследственным заболеванием в первые месяцы жизни развиваются нормально. Однако, в возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии . Ребёнок теряет зрение , слух , способность глотать. Появляются судороги . Мышцы атрофируются , наступает паралич . Летальный исход наступает в возрасте до 4 лет.

Болезнь Сандхоффа

Является редким, аутосомно-рецессивным нарушением обмена веществ , сопровождающимся прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга . К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXB , расположенного в локусе 5q 13, критичная для лизосомных ферментов бета-N-ацетил-гексозаминидазы А и Б. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея — Сакса. Наиболее распространённая детская форма болезни Сандхоффа, как правило, является фатальной в раннем возрасте.

Вариант АБ GM ₂ ганглиозидоза

GM ₂ ганглиозидоз, вариант АБ ( англ. GM2-gangliosidosis, AB variant ) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз и обусловлен недостаточностью активатора ( белкового кофактора ), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата . Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга . Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́ , называемого GM ₂ активатор . Данный бело́к- кофактор , необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.

Диагностика

Заподозрить наличие данного заболевания позволяет микроцефалия , наличие судорожных припадков , вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б) .

См. также

• Лизосомные болезни накопления
• Паренхиматозные дистрофии
• Болезнь Тея — Сакса
• Болезнь Сандхоффа
• GM2 ганглиозидоз, АБ вариант

Примечания

Литература

• Harrison’s Principles of Internal Medicine

Ссылки