Инсулино́ма (от лат. insulin — пептидный гормон , вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса и лат. oma — опухоль, образование) — доброкачественное (реже злокачественное) новообразование (чаще из бета-клеток островков поджелудочной железы ), бесконтрольно секретирующее в кровяное русло инсулин , что приводит к развитию гипогликемического симптомокомплекса и чаще проявляется тощаковым гипогликемическим синдромом. Гораздо реже встречаются инсулинсекретирующие APUDомы ( апудомы ) — опухоли из параэндокринных клеток (не бета-клеток островков Лангерганса), локализацию которых установить крайне сложно. Имеются сообщения об инсулиномах, возникающих из энтерохромаффинных клеток кишечника . Злокачественные инсулиномы составляют 10—15 %, треть из которых метастазирует. У 4—14 % больных инсулиномы множественные, около 2 % новообразований располагаются вне поджелудочной железы. Инсулинсекретирующая опухоль описана во всех возрастных группах — от новорожденых до престарелых, тем не менее чаще она проявляется в наиболее трудоспособном возрасте — от 30 до 55 лет. Среди общего числа больных дети составляют около 5 %.

Онкологический аспект

В 1929 году Graham впервые удалось успешно удалить инсулинсекретирующую опухоль . С тех пор в мировой литературе имеются сообщения примерно о 2 000 больных с функционирующими бета-клеточными новообразованиями .

Опухоли диаметром более 2…3 см, как правило, злокачественны. В 10…15 % случаев инсулиномы множественные, в 1 % расположены эктопически (ворота селезёнки , печень , стенка двенадцатиперстной кишки ). Частота новых случаев — 1 на 1 млн человек в год. В 85…90 % случаев инсулиномы доброкачественны. Инсулинома в поджелудочной железе обычно доброкачественная, со́лидная, одиночная. У детей инсулинома иногда сопровождается гиперплазией бета-клеток или незидиобластозом . Нередко (более, чем у 50 % больных) инсулинома оказывается компонентом синдрома МЭН ( Множественная эндокринная неоплазия ) типа I ( синдром Вермера ).

Этиология

Симптомы обусловлены гипогликемией, вызванной нерегулируемой избыточной секрецией инсулина .

После открытия в 1921 году Бантингом и Бестом инсулина стали известны признаки его передозировки при клиническом применении коммерческих препаратов у больных сахарным диабетом . Это позволило Харрису сформулировать понятие о спонтанной гипогликемии , вызванной повышенной секрецией этого гормона .

Патогенез

является основным патогенетическим механизмом, от которого зависит весь симптомокомплекс заболевания. Постоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим углеводный обмен, приводит к развитию гипогликемии . Нервная система расходует около 20 % циркулирующей в крови глюкозы (основной источник энергии мозга ). Высокая чувствительность ЦНС к гипогликемии объясняется тем, что в отличие от других тканей организма мозг не имеет запасов углеводов и не способен использовать в качестве энергетического источника циркулирующие свободные жирные кислоты. Снижение уровня гликемии запускает механизмы, направленные на восполнение источников энергии в плазме крови : гликогенолиз , глюконеогенез , мобилизация свободных жирных кислот, продукция кетоновых тел . «Руководят» этими процессами контринсулярные гормоны: норадреналин , глюкагон , кортизол и СТГ . Клинические проявления, в основном, обусловлены гиперадреналинемией и повышением активности симпатической нервной системы .

Клиника

Наличие нервно-психических нарушений и малая распространённость заболевания приводят к диагностическим ошибкам — три четверти больных инсулиномой лечатся под самыми разнообразными диагнозами ( эпилепсия — 34 %, опухоль головного мозга и нарушение мозгового кровообращения — по 15 %, ВСД — 11 %, — 9 %, психоз — 5 %, остаточные явления нейроинфекции и неврастения — по 3 %, опьянение — 2 %, отравление и прочие диагнозы — 3 %).

Клиническая картина инсулиномы во многом определяется её гормональной активностью.

Период острой гипогликемии развивается в результате недостаточности контринсулиновых факторов и срыва адаптационных свойств центральной нервной системы . Клиническая картина характеризуется гипогликемическим синдромом, развивающимся натощак, с типичным набором адренергических и нейроглюкопенических симптомов, наличие и выраженность которых в отдельно взятых случаях значительно варьируют. Чаще всего приступ развивается в ранние утренние часы, после длительного (ночного) перерыва в приёме пищи. Обычно больные не могут «проснуться»: длительное время они остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Это уже не сон, а расстройство сознания различной глубины, сменяющее его. Гипогликемические состояния у пациентов с инсулиномой могут сопровождаться приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, что-то выкрикивают, кому-то угрожают; другие — поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших. Типичны эпилептиформные припадки , отличающиеся от эпилепсии большей продолжительностью, гиперкинезами , обильной нейровегетативной симптоматикой. Однако, длительное течение заболевания не приводит к характе́рным изменениям личности, описанным при эпилепсии. Гипогликемия при инсулиноме может проявиться наступлением сноподобного состояния: пациенты уезжают или уходят в неопределённом направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказались. Прогрессирование приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных выводят введением глюкозы . Если помощь не оказана, то нарушение сознания может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О случившемся больные рассказать не могут, так как не помнят — ретроградная амнезия .

В межприступном периоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической гипогликемии на центральную и вегетативную нервную систему , проявляющиеся недостаточностью VII и IX пар черепных нервов по центральному типу, асимметрией и . При осмотре иногда выявляются патологические рефлексы Бабинского , Россолимо . Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличием к окружающей действительности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифицированным трудом.

Дополнительные симптомы, более характерные для злокачественных инсулино́м: похудение, диарея , боли в животе, парезы .

Диагностика

Анамнез

При сборе анамнеза удаётся выявить время возникновения приступа, его связь с приёмом пищи. Развитие гипогликемии в утренние часы, а также при пропуске очередного приёма пищи, при физических и психических напряжениях, у женщин накануне менструации говорит в пользу инсулиномы.

Объективный осмотр

Физикальные методы исследования в диагностике инсулиномы не играют особой роли ввиду малой величины новообразований.

Методы функциональной диагностики

В 1938 году Wipple постулировал, что если у пациента возникают приступы гипогликемии натощак, уровень гликемии при этом падает ниже 2,7 м моль /л (50 мг%), а сам приступ купируется внутривенным введением глюкозы, то у такого больного следует ожидать инсулин-секретирующую опухоль. Классическая триада Wipple у большинства больных возникает через 12…16 часов от начала голодания. Крайне редко проба с голоданием не позволяет подтвердить наличие триады Wipple, несмотря на морфологически верифицированную опухоль поджелудочной железы.

Лабораторная диагностика

Определяют уровень инсулина в плазме крови методом радиоиммунологического анализа (РИА). Наиболее информативно определение инсулина во время приступа гипогликемии. Диагноз не вызывает сомнений, если при концентрации глюкозы в крови < 1,7 ммоль/л уровень инсулина в плазме крови > 72 пмоль/л. Обычно уровень инсулина превышает 144 пмоль/л. Дальнейшее изучение этого вопроса продемонстрировало, что более ценными являются показатели секреции проинсулина и С-пептида.

Топическая диагностика

В настоящее время в основном используются три метода: ангиографический, катетеризация портальной системы и метод компьютерной томографии поджелудочной железы .

• Ангиографическая диагностика инсулино́м основана на гиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов .
• В редких случаях опухоль удаётся визуализировать с помощью КТ или МРТ . УЗИ выявляет только очень крупные со́лидные инсулиномы. Эхография в диагностике инсулино́м широкого распространения не получила из-за избыточной массы тела пациентов, поскольку жировая клетчатка является значительным препятствием для ультразвуковой волны. Однако метод полезен при интраоперационной локализации новообразований.
• В последнее время предложен способ катетеризации портальной вены с целью определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в венах различных отделов поджелудочной железы. По его максимальному значению можно судить о локализации функционирующего новообразования.

Современные методы топической диагностики позволяют у 80…95 % больных с инсулиномами до операции установить локализацию, размер, распространённость и злокачественность (наличие метастазов) опухолевого процесса.

Дифференциальная диагностика

В плане дифференциальной диагностики инсулино́м наибольший интерес представляют непанкреатические опухоли, незидиобластоз и искусственно вызываемая гипогликемия. Кроме того, в круг дифференциально-диагностического поиска входят гипогликемический синдром, эпилепсия, психические заболевания, истерия , экзогенное введение инсулина и других сахароснижающих препаратов, другие опухоли поджелудочной железы .

Непанкреатические опухоли с гипогликемией отличаются своими размерами. Клиническая картина и характер гликемии в этих случаях практически идентичны клинике у больных инсулиномой. Чаще всего развиваются опухоли печени — синдром Nadler—Wolf—Eliott, опухоли коры надпочечников — синдром Anderson и различные мезенхимомы — синдром Doege—Petter. Подобного размера новообразования легко выявляются при физикальных методах исследования или обычных рентгенологических.

Особое место в дифференциальной диагностике инсулиномы занимают гипогликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы и бета-клетки . Это явление получило название незидиобластоз . Последний можно установить только морфологически. Клинически он проявляется тяжёлыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями , что вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной железы. Общепринятый объём операции — субтотальная резекция (80…95 %) поджелудочной железы.

Трудности в диагностике инсулиномы могут возникнуть при тайном экзогенном применении больными препаратов инсулина . Мотивы искусственно вызываемой гипогликемии в большинстве случаев остаются невыяснеными даже после консультации психиатра. Основное доказательство — низкое содержание С-пептида при высоком уровне (ИРИ). Эндогенная секреция инсулина и С-пептида всегда эквимолярна, ибо гормон инсулин в организме образуется в организме путём отделения от молекулы проинсулина последовательности аминокислот (C-пептид) с образованием двух полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками (см. также Инсулин ).

Определение уровня С-пептида в плазме крови можно использовать не только для исключения экзогенного введения препаратов инсулина, но и для дифференциальной диагностики гипогликемического синдрома, эпилепсии, психических заболеваний, истерии — во всех случаях уровень С-пептида будет в пределах нормы (или даже снижен).

Лечение

Радикальное лечение — хирургическое удаление опухоли. От оперативного вмешательства воздерживаются при отказе самого больного или при наличии тяжёлых сопутствующих соматических проявлений.

Когда инсулинома расположена в хвосте поджелудочной железы (место локализации островков Лангерганса ), проводят резекцию хвоста. В случае локализации доброкачественной инсулиномы в теле или головке железы, применяют энуклеацию . Если опухоль носит злокачественный характер, даёт множественные метастазы и её нельзя удалить полностью, прибегают к медикаментозному лечению диазоксидом (прогликемом, гиперстатом) или октреотидом (сандостатином). Эти препараты подавляют секрецию инсулина и снижают степень тяжести гипогликемии. Применяют также глюкокортикоиды (обладают контринсулярным действием). Однако положительный эффект последних обычно достигается при дозах, вызывающих кушингоидные проявления .

Консервативная терапия при инсулиноме включает:

• купирование и профилактику гипогликемии,
• воздействие на опухолевый процесс.

При невозможности оперативного вмешательства, а также при злокачественных, метастатических инсулиномах показана симптоматическая терапия, включающая в себя частый приём углеводов, в ряде случаев эффективен диазоксид (100—600 мг/сут на 3—4 приёма) в капсулах по 50 и 100 мг. У части больных эффективным в профилактике гипогликемии оказывается октреотид, который, как и в случае других эндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника ( апудомах ), обладает выраженным антипролиферативным действием. При невозможности стабилизировать рост инсулиномы и уровень гликемии октреотидом и его комбинацией с диазоксидом пациента переводят на химиотерапию (стрептозотоцин ), а затем на полихимиотерапию (стрептозотоцин + доксорубицин + 5-фторурацил).

Прогноз

При доброкачественных инсулиномах (из бета-клеток островков Лангерганса) после оперативного лечения наступает выздоровление. При параэндокринных локализациях — успешно применяется консервативное лечение.

При злокачественных инсулиномах прогноз серьёзен и зависит не только от локализации опухоли, но и от наличия метастазов. Существенное значение имеет успешность химиотерапевтических препаратов у данного конкретного пациента (чувствительны к стрептозотоцину около 60 % больных) . В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использовать адриамицин .

Примечания

См. также

Инсулин Норадреналин Кортизол Глюкагон Гормон роста C-пептид

Гипогликемическая кома Синдром хронической передозировки инсулина Незидиобластоз Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система Множественная эндокринная неоплазия Синдром Вермера

Ссылки