Ви́рус гепати́та B
(вирус гепатита b, «б»;
англ.
Hepatitis B virus
, HBV) —
ДНК-содержащий вирус
из семейства
гепаднавирусов
, возбудитель
вирусного гепатита B
. В мире по различным оценкам от 3 до 6 % людей инфицировано вирусом гепатита B. Носительство вируса не обязательно сопровождается гепатитом, однако носитель вируса может заражать других людей, а также животных.
Содержание
Болезнь
Несмотря на то, что существует
вакцина
для предотвращения гепатита В, вирус гепатита В остаётся глобальной проблемой здравоохранения. Гепатит В может протекать остро, а затем переходить в хроническую форму, приводя к другим заболеваниям и состояниям здоровья
. В дополнение к возникновению гепатита, заражение вирусом гепатита В может привести к
циррозу
и
гепатоцеллюлярной карциноме
.
Также было высказано предположение, что заболевание может увеличить риск возникновения
рака поджелудочной железы
.
Классификация
Вирус гепатита В классифицируется в роде
, который содержит 11 других видов. Род классифицируется как часть семейства
Hepadnaviridae
, в которое входят четыре других рода:
,
,
and
. Это семейство вирусов является единственным представителем вирусного отряда
Blubervirales
.
Вирус подразделяется на четыре основных
серотипа
(adr, adw, ayr, ayw) на основе антигенных
эпитопов
, присутствующих на белках его
оболочки
. Эти серотипы основаны на общей детерминанте (a) и двух взаимоисключающих парах детерминант (d/y и w/r). Вирусные штаммы также были разделены на десять генотипов (A-J) и сорок подгенотипов в соответствии с общей вариацией нуклеотидной последовательности генома
. Генотипы имеют чёткое географическое распределение и используются для отслеживания эволюции и передачи вируса. Различия между генотипами влияют на тяжесть заболевания, течение и вероятность осложнений, и ответ на лечение
. Серотипы и генотипы не обязательно соответствуют.
Неклассифицированные виды
У летучих мышей выделен ряд пока ещё не классифицированных видов, подобных гепатиту В
.
Морфология
Строение вирусной частицы
Вирус гепатита
В является членом
семейства
гепаднавирусов
. Вирусная частица, называемая частицей Дейна
(
вирион
), состоит из внешней
липидной оболочки
и
икосаэдрического
ядра
нуклеокапсида
, состоящего из
белка
. Нуклеокапсид содержит вирусную ДНК и
ДНК-полимеразу
, которая обладает
обратной транскриптазной
активностью, подобной
ретровирусам
. Внешняя оболочка содержит встроенные белки, которые участвуют в связывании вируса с восприимчивыми клетками и проникновении в них. Вирус является одним из самых маленьких оболочечных вирусов животных с диаметром вириона 42 нм, но также существуют
формы, в том числе нитевидные и сферические тела, лишённые ядра. Эти частицы не являются инфекционными и состоят из липида и белка, которые образуют часть поверхности вириона, который называется поверхностным антигеном (
) и вырабатывается в избытке в течение жизненного цикла вируса
.
Компоненты
Вирус состоит из:
(поверхностный
антиген
гепатита В) был первым обнаруженным белком вируса гепатита В
. Он состоит из малого (S), среднего (M) и большого (L) белка
.
(основной антиген гепатита В) является основным структурным белком икосаэдрического нуклеокапсида HBV и участвует в
репликации
вируса. Образование капсида является основным фактором инфицирования клетки
. HBcAg способствует выведению HBV
in vivo
, но неизвестно, должен ли HBcAg находиться в форме капсида для содействия очистке от вируса
.
включена в нуклеокапсид вместе с предгеномной РНК (pgRNA). Внутри капсида pgRNA подвергается обратной транскрипции, образуя (-) цепь ДНК. В то же время большая часть матрицы РНК разрушается под действием РНКазной активности полимеразы. За этим следует синтез (+) цепи ДНК, и полимераза в конечном итоге ковалентно связывается с (-) цепью ДНК
. Полимераза отбрасывается после того, как вирион заражает новую клетку.
(антиген оболочки гепатита В) может быть обнаружен между икосаэдрическим ядром нуклеокапсида и липидной оболочкой, но считается «неучастным» и секретируется и накапливается в сыворотке. HBeAg и HBcAg сделаны из одной и той же
рамки считывания
.
небольшой, длиной в 154
аминокислоты
, неструктурный и играет важную роль в HBV-ассоциированном заболевании печени и в репликации HBV в клетках
HepG2
. Многие виды активности были связаны с экспрессией HBx. Однако молекулярные механизмы многих из этих активностей неизвестны
. Этот белок является многофункциональным, он активирует клеточные сигнальные пути и необходим для вирусной инфекции
.
Вирусу гепатита D требуются частицы оболочки HBV, чтобы стать вирулентными
.
Эволюция
Раннюю эволюцию вируса гепатита B, как и всех других вирусов, трудно установить. Выявление
гепаднавирусов
у широкого круга позвоночных предполагает длительную коэволюцию. Идентификация эндогенных элементов hepadnaviridae, общих для различных видов птиц, показывает присутствие этого вируса у птиц в течение по меньшей мере 70 миллионов лет
. Хотя аналогичные доказательства отсутствуют для млекопитающих, филогенетическое положение ортогепаднавирусов как сестринской клады авигепаднавирусов предполагает присутствие вируса в предоках
амниот
и последующая коэволюция как с птицами, так и с млекопитающими после их расхождения (> 300 миллионов лет назад). Также было высказано предположение, что Новый мировой гепаднавирус летучих мышей может быть источником гепаднавирусов приматов
. У авихепаднавирусов отсутствует Х-белок, но в геноме утиного гепаднавируса присутствует рудиментарная Х-рамка считывания
. Х-белок, возможно, произошёл от ДНК-гликозилазы.
Недавно реконструкция геномов вируса гепатита В по древним человеческим останкам позволила более детально исследовать эволюцию этого вируса у людей
. В 2021 году исследование реконструировало 137 древних геномов вируса гепатита В и доказало присутствие вируса у людей, по крайней мере, с 10 000 лет
. Самый последний общий предок всех известных человеческих линий вируса гепатита В датируется от 20 000 до 12 000 лет назад. Однако нельзя сказать, присутствовал ли вирус у людей задолго до этого или был приобретён незадолго до этого от другого вида животных. Было показано, что эволюция вируса гепатита В у людей отражает известные события человеческой истории, такие как
первое заселение Америки
в позднем
плейстоцене
и переходный период
неолита
в Европе
. Эти исследования также показали, что некоторые древние штаммы вируса гепатита В все ещё заражают людей, в то время как другие вымерли
. Штаммы ВГВ, обнаруженные у африканских и юго-восточноазиатских обезьян (шимпанзе, горилл, орангутанов и гиббонов), по-видимому, родственны человеческим штаммам ВГВ, что может отражать прошлые случаи межвидовой передачи
.
Исследование изолятов из циркумполярной арктической человеческой популяции показало, что предок субгенотипа B5 (эндемичного типа, обнаруженного в этой популяции), что предковый вирус возник в Азии около 2000 лет назад (95 % HPD 900 г. до н. э. — 830 г. н. э.)
. Слияние произошло около 1000 г. н. э. Этот субгенотип распространился из
Азии
первоначально в
Гренландию
, а затем распространился на запад в течение последних 400 лет.
Строение генома
Размер
Геном
вируса гепатита В состоит из кольцевой
ДНК
, но это необычно, потому что ДНК не является полностью двухцепочечной. Один конец полноразмерной цепи связан с вирусной
ДНК-полимеразой
. Длина генома составляет 3020-3320 нуклеотидов (для цепи полной длины) и 1700—2800
нуклеотидов
(для короткой цепи)
.
Кодирование
Отрицательная (некодирующая) цепь комплементарна вирусной мРНК. Вирусная ДНК обнаруживается в ядре вскоре после инфицирования клетки. Частично двухцепочечная ДНК становится полностью двухцепочечной путём завершения (+) смысловой цепи клеточными ДНК-полимеразами (вирусная ДНК−полимераза используется на более поздней стадии) и удаления белка вирусной полимеразы (P) из (-) смысловой цепи и короткой последовательности РНК из(+) смысловой нити. Некодирующие основания удаляются из концов (−) смысловой цепи, и концы соединяются.
Вирусные гены транскрибируются клеточной
РНК-полимеразой II
в ядре клетки с ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA). В геноме HBV были идентифицированы два усилителя, обозначенные как enhancer I (EnhI) и enhancer II (EnhII). Оба усилителя проявляют большую активность в клетках печёночного происхождения, и вместе они управляют и регулируют экспрессию полных вирусных транскриптов
.
Существует четыре известных гена, кодируемых геномом, которые называются C, P, S и X. Основной белок кодируется геном C (HBcAg), и его стартовому кодону предшествует стартовый кодон AUG, из которого вырабатывается прекоординатный белок. HBeAg образуется в результате протеолитической переработки белка, предшествующего ядру. ДНК-полимераза кодируется геном P. Ген S — это ген, который кодирует поверхностный антиген (HBsAg). Ген HBsAg представляет собой одну длинную открытую рамку считывания, но содержит три «стартовых» (ATG) кодона в рамке, которые делят ген на три секции: pre-S1, pre-S2 и S. Из-за множества стартовых кодонов полипептиды трёх разных размеров называются большими, средними и малыми (pre-S2).-Вырабатываются S1 + pre-S2+ S, pre-S2+ S или S)
.
Функция белка, кодируемого геном X, до конца не изучена
, но некоторые данные свидетельствуют о том, что он может функционировать как транскрипционный трансактиватор. Интересно, что слитый белок с Х-ядром 40 кДа кодируется длинным вирусным транскриптом размером 3,9 кб, функция которого остаётся неясной
. Синтез 3.9 кб РНК инициируется в промоторной области гена X, и транскрипт полиаденилируется только после второго раунда транскрипции. Аналогичное поведение характерно и для других видов длинных прегеномных/предъядерных (pg/pc) РНК. Таким образом, механизм вирусной транскрипции должен игнорировать сигнал poly (A) на первом раунде транскрипции.
В геноме HBV было идентифицировано несколько
некодирующих элементов РНК
. К ним относятся:
,
и сигнал инкапсидации РНК
.
Генотипы
Известно восемь генотипов, обозначенных от А до H
. Был описан возможный новый генотип «I»
, но принятие этого обозначения не является универсальным
.
Различия между генотипами составляют более 8 %. Генотипы A и D распространены повсеместно; генотипы C и B характерны для Юго-Восточной Азии и Японии. Генотип Е распространён преимущественно в Африке. Генотип F был найден среди коренного населения Южной Америки и на Аляске. Генотип G спорадически встречается в различных частях света, в частности в Соединённых Штатах Америки и во Франции. Генотипы Е и G характеризуются низкой вариабельностью в последовательности нуклеотидов в геноме, по сравнению с другими генотипами.
Генотипы вируса гепатита B могут обладать различными биологическими свойствами. В последнее время все большое значение придаётся генотипу вируса в клинических аспектах течения вирусной инфекции, а также чувствительности к антивирусным препаратам. На сегодняшний день установлено, что инфекция, вызванная вирусом гепатита B генотипов В и С, коррелирует с повреждением печени; а инфекция, обусловленная вирусом гепатита B генотипа А, эффективно излечивается терапевтическими методами с использованием интерферона.
Генотип D имеет 10 подгенотипов
.
Репликация вируса
Жизненный цикл
вируса гепатита
В сложен. Гепатит В является одним из немногих известных
неретровирусных
вирусов, которые используют
обратную транскрипцию
как часть процесса репликации.
Присоединение
Вирус проникает в клетку путём связывания с рецепторами на поверхности клетки и проникает в неё путём
эндоцитоза
, опосредованного либо
клатрином
, либо
кавеолином-1
. ВГВ первоначально связывается с
протеогликаном
. Сегмент pre-S1 белка HBV L затем плотно связывается с котранспортирующим полипептидом тауроколата натрия (NTCP), кодируемым геном slc10a1
. NTCP в основном обнаруживается в синусоидальной мембране
клеток печени
. Присутствие NTCP в клетках печени коррелирует с тканевой специфичностью инфекции ВГВ
.
Проникновение
После эндоцитоза мембрана вируса сливается с мембраной клетки-хозяина, высвобождая нуклеокапсид в цитоплазму
.
Снятие покрытия
Поскольку вирус размножается с помощью РНК, вырабатываемой ферментом хозяина, вирусная геномная ДНК должна быть перенесена в ядро клетки. Считается, что капсид транспортируется по
микротрубочкам
к
ядерной поре
. Основные белки диссоциируют от частично двухцепочечной вирусной ДНК, которая затем становится полностью двухцепочечной (ДНК-полимеразами хозяина) и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (
), которая служит матрицей для транскрипции четырёх вирусных
мРНК
.
Репликация
Самая большая мРНК (которая длиннее вирусного генома) используется для создания новых копий генома и для производства белка
капсидного
ядра и
вирусной РНК-зависимой
ДНК-полимеразы
.
Сборка
Эти четыре вирусных транскрипта подвергаются дополнительной обработке и продолжают образовывать вирионы-потомки, которые высвобождаются из клетки или возвращаются в ядро и повторно проходят цикл для получения ещё большего количества копий
.
Высвобождение
Затем длинная мРНК транспортируется обратно в цитоплазму, где белок вириона Р синтезирует ДНК посредством своей обратно-транскриптазной активности.
Трансактивированные гены
HBV обладает способностью
.
Профилактика
Упомянутый выше поверхностный HBsAg-антиген, находящийся в наружной оболочке, применяют для производства высокоэффективной
профилактической вакцины
.
Hu, J.; Protzer, U.; Siddiqui, A. (2019).
.
Journal of Virology
.
93
(20).
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Schwalbe M, Ohlenschläger O, Marchanka A, Ramachandran R, Häfner S, Heise T, Görlach M (March 2008).
.
Nucleic Acids Research
.
36
(5): 1681—9.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Hassan MM, Li D, El-Deeb AS, Wolff RA, Bondy ML, Davila M, Abbruzzese JL (October 2008).
.
Journal of Clinical Oncology
.
26
(28): 4557—62.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
↑
(неопр.)
. Дата обращения: 21 августа 2022.
8 февраля 2021 года.
Dupinay T, et al. (November 2013). "Discovery of naturally occurring transmissible chronic hepatitis B virus infection among Macaca fascicularis from Mauritius Island".
Hepatology
.
58
(5): 1610—1620.
doi
:
.
PMID
.
↑
Hundie GB, Stalin Raj V, Gebre Michael D, Pas SD, Koopmans MP, Osterhaus AD, et al. (February 2017). "A novel hepatitis B virus subgenotype D10 circulating in Ethiopia".
Journal of Viral Hepatitis
.
24
(2): 163—173.
doi
:
.
PMID
.
S2CID
.
↑
Kramvis A, Kew M, François G (March 2005). "Hepatitis B virus genotypes".
Vaccine
.
23
(19): 2409—23.
doi
:
.
PMID
.
Magnius LO, Norder H (1995). "Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene".
Intervirology
.
38
(1—2): 24—34.
doi
:
.
PMID
.
Drexler JF, Geipel A, König A, Corman VM, van Riel D, Leijten LM, et al. (October 2013).
.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
.
110
(40): 16151—6.
Bibcode
:
.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Zuckerman AJ.
Chapter 70: Hepatitis Viruses // Baron's Medical Microbiology / Baron S. — 4th. — Univ of Texas Medical Branch, 1996. —
ISBN 978-0-9631172-1-2
.
(неопр.)
.
www.who.int
. Дата обращения: 12 июля 2015. Архивировано из
10 июля 2015 года.
Locarnini S (2004). "Molecular virology of hepatitis B virus".
Seminars in Liver Disease
. 24 Suppl 1 (Suppl 1): 3—10.
CiteSeerX
.
doi
:
.
PMID
.
Howard CR (July 1986).
.
The Journal of General Virology
.
67
(7): 1215—35.
doi
:
.
PMID
.
Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, et al. (April 2010). "Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective".
Journal of Hepatology
.
52
(4): 514—22.
doi
:
.
PMID
.
Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, et al. (May 2010).
.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
.
107
(20): 9340—5.
Bibcode
:
.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Menéndez-Arias L, Álvarez M, Pacheco B (October 2014). "Nucleoside/nucleotide analog inhibitors of hepatitis B virus polymerase: mechanism of action and resistance".
Current Opinion in Virology
.
8
: 1—9.
doi
:
.
PMID
.
Yang HC, Kao JH (September 2014).
.
Emerging Microbes & Infections
.
3
(9): e64.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
(неопр.)
. Дата обращения: 3 января 2009.
Tang H, Oishi N, Kaneko S, Murakami S (October 2006).
.
Cancer Science
.
97
(10): 977—83.
doi
:
.
PMID
.
Bouchard MJ, Puro RJ, Wang L, Schneider RJ (July 2003).
.
Journal of Virology
.
77
(14): 7713—9.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Chai N, Chang HE, Nicolas E, Han Z, Jarnik M, Taylor J (August 2008).
.
Journal of Virology
.
82
(16): 7812—7.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Suh, Alexander; Brosius, Jürgen; Schmitz, Jürgen; Kriegs, Jan Ole (2013-04-30).
.
Nature Communications
(англ.)
.
4
(1): 1791.
Bibcode
:
.
doi
:
.
ISSN
.
PMID
.
из оригинала
9 июля 2022
. Дата обращения:
24 августа 2022
.
Rasche A, Souza BF, Drexler JF (February 2016). "Bat hepadnaviruses and the origins of primate hepatitis B viruses".
Current Opinion in Virology
.
16
: 86—94.
doi
:
.
PMID
.
Lin B, Anderson DA (2000). "A vestigial X open reading frame in duck hepatitis B virus".
Intervirology
.
43
(3): 185—90.
doi
:
.
PMID
.
S2CID
.
↑
Kocher, Arthur; Papac, Luka; Barquera, Rodrigo; Key, Felix M.; Spyrou, Maria A.; Hübler, Ron; Rohrlach, Adam B.; Aron, Franziska; Stahl, Raphaela; Wissgott, Antje; Bömmel, Florian van (2021-10-08).
.
Science
(англ.)
.
374
(6564): 182—188.
Bibcode
:
.
doi
:
.
PMID
.
S2CID
.
из оригинала
18 января 2022
. Дата обращения:
24 августа 2022
.
↑
Mühlemann B, Jones TC, Damgaard PB, Allentoft ME, Shevnina I, Logvin A, et al. (May 2018).
.
Nature
.
557
(7705): 418—423.
Bibcode
:
.
doi
:
.
PMID
.
S2CID
.
из оригинала
22 июля 2021
. Дата обращения:
24 августа 2022
.
↑
Krause-Kyora, Ben; Susat, Julian; Key, Felix M; Kühnert, Denise; Bosse, Esther; Immel, Alexander; Rinne, Christoph; Kornell, Sabin-Christin; Yepes, Diego; Franzenburg, Sören; Heyne, Henrike O (2018-05-10). Locarnini, Stephen (ed.).
.
eLife
.
7
: e36666.
doi
:
.
ISSN
.
PMC
.
PMID
.
{{
cite journal
}}
: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (
ссылка
)
Paraskevis D, Magiorkinis G, Magiorkinis E, Ho SY, Belshaw R, Allain JP, Hatzakis A (March 2013).
.
Hepatology
.
57
(3): 908—16.
doi
:
.
PMID
.
Bouckaert R, Simons BC, Krarup H, Friesen TM, Osiowy C (2017).
.
PeerJ
.
5
: e3757.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
{{
cite journal
}}
: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (
ссылка
)
Kay A, Zoulim F (August 2007).
.
Virus Research
.
127
(2): 164—76.
doi
:
.
PMID
.
из оригинала
1 апреля 2022
. Дата обращения:
24 августа 2022
.
Doitsh G, Shaul Y (February 2004).
.
Molecular and Cellular Biology
.
24
(4): 1799—808.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Doitsh, Gilad; Shaul, Yosef (May 2003).
.
Virology
(англ.)
.
309
(2): 339—349.
doi
:
.
PMID
.
из оригинала
19 сентября 2020
. Дата обращения:
24 августа 2022
.
Smith GJ, Donello JE, Lück R, Steger G, Hope TJ (November 1998).
.
Nucleic Acids Research
.
26
(21): 4818—27.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Flodell S, Schleucher J, Cromsigt J, Ippel H, Kidd-Ljunggren K, Wijmenga S (November 2002).
.
Nucleic Acids Research
.
30
(21): 4803—11.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Olinger CM, Jutavijittum P, Hübschen JM, Yousukh A, Samountry B, Thammavong T, et al. (November 2008).
.
Emerging Infectious Diseases
.
14
(11): 1777—80.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Kurbanov F, Tanaka Y, Kramvis A, Simmonds P, Mizokami M (August 2008).
.
Journal of Virology
.
82
(16): 8241—2.
doi
:
.
PMC
.
PMID
.
Ghosh S, Banerjee P, Deny P, Mondal RK, Nandi M, Roychoudhury A, et al. (March 2013). "New HBV subgenotype D9, a novel D/C recombinant, identified in patients with chronic HBeAg-negative infection in Eastern India".
Journal of Viral Hepatitis
.
20
(3): 209—18.
doi
:
.
PMID
.
S2CID
.