Митогены — пептиды или небольшие белки , индуцирующие клеточное деление , митоз . Митогенезом называют вступление клетки в процесс деления, как правило, под действием митогена. Механизм действия митогенов обеспечивается путями передачи сигнала , включающими митоген-активируемые протеинкиназы ( MAPK ) и приводящими к митозу.

Клеточный цикл

Митогены в основном действуют через ряд белков, которые участвуют в ограничении процесса клеточного цикла . Митогены действуют на G1-фазу как контрольную точку клеточного цикла. В случае преодоления этой контрольной точки клетка более не нуждается в митогене для продолжения деления. Точка в G1-фазе, в которой клетка более не контролируется митогеном, называется точкой рестрикции . После точки рестрикции клеточное деление зависит от циклинов . Один из наиболее важных из них является ген TP53 , продуцирующий ряд белков p53 . Вместе с семейством генов и белков Ras и Ras-зависимых сигнальных путей он подавляет циклин D1 в отсутствии митогена. В присутствии митогена образуется достаточное количество циклина D1, что запускает каскады образования других циклинов , стимулирующих клетку к клеточному делению. В организме митогены образуются как эндогенные сигнальные молекулы, стимулирующие клетку к вступлению в митоз. Однако и экзогенные внешние митогены могут приводить к этому процессу без внутренних сигналов .

Эндогенные митогены

Митогены могут быть как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функция внутренних митогенов заключается в контролировании клеточного деления как нормальной и необходимой части клеточного цикла многоклеточных организмов. Например, у рыбы данио-рерио эндогенный митоген Nrg1 образуется в ответ на повреждение сердца. Он вызывает увеличение клеточного деления во внешних слоях сердца, что приводит к образованию новых слоёв сердечной мышцы для замены повреждённых. Однако этот сигнальный путь может приводить и к неблагоприятным последствиям, если Nrg1 образуется без сердечного повреждения, так как он может привести к увеличению сердца . Некоторые факторы роста , такие как факторы роста эндотелия сосудов ( VEGF ), могут действовать как митогены, напрямую вызывая клеточный рост за счёт индуцирования клеточной репликации. Другие факторы роста действуют опосредованно, вызывая секрецию митогенов. Такие факторы роста не способны сами приводить к клеточной пролиферации, например, при добавлении in vitro , в отличие от VEGF . К другим распространённым митогенным факторам роста относятся тромбоцитарный фактор роста ( PDGF ) и эпидермальный фактор роста ( EGF ) .

Митогены и злокачественные опухоли

Митогены играют важную роль в онкологических исследованиях возникновения злокачественных опухолей благодаря своему влиянию на клеточный цикл. Основной характеристикой злокачественной опухоли является отсутствие или нарушение контроля клеточного цикла. Как правило, это результат комбинации двух нарушений: раковые клетки теряют зависимость от митогенов и становятся нечувствительными к антимитогенам.

Независимость от митогенов

В отличие от нормальных клеток, для пролиферации которых требуются внутренние или внешние митогены, раковые клетки способны расти, размножаться и реплицировать без митогенов. Такая ситуация может возникнуть несколькими путями.

Во-первых, раковые клетки могут начать продуцировать собственные митогены, то есть размножаться за счёт т. н. аутокринной стимуляции . В результате этого возникает цикл положительной обратной связи , когда раковые клетки синтезируют собственные митогены, вызывая пролиферацию, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества клеток и, значит, к ещё большему повышению образования митогенов. Пример такого пути возникновения злокачественных опухолей — это один из наиболее первых обнаруженных митогенов, белок p28sis вируса SSV , который вызывает опухолеобразование у животных. Белок p28sis является практически идентичным по аминокислотному составу с PDGF человека . Таким образом клетки, заражённые вирусом, начинают синтезировать митогенный вирусный белок и перестают контролироваться организмом. Если уровень синтезированного клетками p28sis оказывается достаточным для неконтролируемой пролиферации, это приводит к образованию злокачественной опухоли.

Во-вторых, независимость раковых клеток от митогенов может возникать в результате мутаций митогенных рецепторов. Протеинкиназный домен митогенных рецепторов у раковых клеток часто становится гиперактивным, оставаясь включённым в отсутствии внутреннего митогена. Кроме этого, в некоторых случаях рак ассоциирован с повышенной продукцией митогенного рецептора на клеточной поверхности. В последнем случае клетки могут размножаться даже в присутствии небольшого количества митогена, которое не приводит к пролиферации нормальных клеток. Пример такого пути — тирозинкиназный рецептор HER2 , который отвечает на стимуляцию митогенным фактором роста EGF . Аномально высокий уровень HER2 обнаруживается в 15-30 % случаев рака молочной железы , что приводит к стимуляции клеточного цикла даже в присутствии крайне низкого уровня EGF . Такой тип рака молочной железы классифицируется как гормон-зависимый, поскольку киназная активность у таких клеток связана с экспонированием одновременно фактора роста и эстрадиола .

Наконец, третий путь возникновения митогенной независимости раковых клеток — мутации эффекторных компонентов митогенных сигнальных путей. У человека важный митогенный сигнальный путь — путь Ras-Raf-MAPK . Как правило, митогенная стимуляция активирует белки Ras , что приводит к активации сигнальных путей митоген-активируемых протеинкиназ MAPK с последующей экспрессией белков, отвечающих за стимуляцию клеточного цикла. У большинства, если не у всех раковых клеток имеется определённая мутация в сигнальном пути Ras-Raf-MAPK , чаще всего — в белках Ras . Такие мутации могут приводить к постоянной активности этого сигнального пути вне зависимости от присутствия митогенов.

Устойчивость к антимитогенам

Клеточная пролиферация часто регулируется не только митогенами, но и ингибиторами — антимитогенами, которые блокируют клеточный цикл от перехода через G1-фазу . В нормальной клетке существуют антимитогенные механизмы, такие как сигналы о повреждении ДНК , предотвращающие репликацию и деление. Раковые клетки, в которых нарушен подобный защитный механизм, продолжают делиться даже в случае, когда деление должно быть заблокировано антимитогенным механизмом. Устойчивость к антимитогенам может возникнуть у раковых клеток в результате слишком сильной стимуляцией митогенами либо в результате мутации в белках, отвечающих за нормальное функционирование антимитогенных механизмов. Например, один из наиболее хорошо изученных антимитогенов трансформирующий ростовой фактор бета ( TGF-β ) функционирует за счёт связывания с клеточными рецепторами и активации генов регуляторных белков семейства . Белки Smad увеличивают экспрессию белка p15 , который ингибирует циклин D1 и блокирует деление клетки. Во многих случаях мутация Smad с потерей функции приводит к нарушению этого антимитогенного механизма .

В иммунологии

Лимфоциты входят в митоз после стимуляции митогенами или антигенами . В частности, B-лимфоциты могут начать деление после встречи с антигеном, который специфически взаимодействует с антителом -иммуноглобулином на поверхности клетки. T-лимфоциты входят в процесс деления при стимуляции митогеном и образуют лимфоциты, продуцирующие лимфокины , отвечающие за оптимизацию и улучшение иммунитета. Митоген-стимулированные B-лимфициты после деления образуют плазматические клетки , продуцирующие антитела к соответствующему антигену . В клинических исследованиях митогены используются для стимуляции лимфоцитов и оценки их иммунной функции.

Ниже показаны митогены, наиболее используемые в клинических лабораториях:

Митоген	T-лимфоциты	B-лимфоциты
Фитогемагглютинин (PHA)	Y	N
Конканавалин A (conA)	Y	N
Липополисахарид (LPS)	N	Y
Митоген из лаконоса (PWM)	N	Y

См. также

• Лектины

Примечания

Ссылки

• (неопр.) . База знаний по биологии человека. Дата обращения: 8 января 2020.