Interested Article - Пропофол

Пропофол ( МНН , англ. propofol ) — короткодействующее, предназначенное для внутривенного введения снотворное средство . Его применяют для индукции или поддержания наркоза , в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации . Также пропофол часто используют в ветеринарии . Пропофол разрешён к использованию в более чем 50 странах и в продаже имеются его дженерики .

Химически пропофол не относится к барбитуратам и в значительной степени заменяет тиопентал натрия (пентотал) для проведения анестезии , так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом. Пропофол не считается анальгетиком , и такие опиоиды , как фентанил , можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли. За свой амнезийный эффект и внешний вид белой жидкости пропофол в шутку прозван врачами «молоком амнезии» (как каламбурная отсылка к «молоку магнезии» — водной суспензии гидроксида магния ).

История

Пропофол был разработан в Великобритании в компании Imperial Chemical Industries , под рабочим названием I.C.I. 35868. Созданные в начале 1970-х годов производные фенола со снотворными свойствами привели к разработке 2,6-диизопропилфенола. Первые клинические испытания, проведённые в 1977 году, показали возможность применения пропофола как анестетика для вводного наркоза. При этом в качестве растворителя препарата использовался кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). Однако, в связи с анафилактическими реакциями на кремофор, эта форма препарата была изъята из фармакологического рынка ^:191 . В 1985 году была разработана форма пропофола в виде 1%-й (10 мг/мл) изотонической эмульсии , содержащей 10 % соевого масла, гидроксид натрия , очищенные яичные фосфолипиды и воду. Эмульсифицированная форма поступила на фармрынок в 1986 году под торговым названием Диприван (сокращение от англ. di iso pr opyl i ntra v enous an esthetic — диизопропиловый внутривенный анестетик). Благодаря своим уникальным свойствам пропофол получил широкое распространение в мировой анестезиологии, однако в Российской Федерации его использование ограничено в связи с более высокой стоимостью ^:95 по сравнению с некоторыми другими видами наркоза.

Химические свойства

2,6-Диизопропилфенол — химически инертное производное фенола , состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы ^:83 . Пропофол практически нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, что и объясняет современный состав растворителя препарата: 10 % — соевое масло , 1,2 % — очищенные яичные фосфолипиды (эмульгатор), 2,25 % — глицерин и гидроксид натрия для регулирования pH . Эмульсия пропофола — непрозрачная слегка вязкая жидкость бело-молочного цвета. Такой цвет объясняется рассеиванием света мелкими (примерно 150 нм) капельками масла, которое она содержит. Существуют формы пропофола, которые содержат пиросульфит натрия или этилендиаминтетрауксусную кислоту в качестве антимикробного средства для предотвращения размножения бактерий в препарате. Ампула препарата содержит 20 мл 1%-го раствора пропофола (10 мг/мл); выпускаются также флаконы по 50 и 100 мл 1%-го и 2%-го раствора для инфузии.

Разработано водорастворимое пролекарство — , одобренный FDA в 2008 году. Торговое название — Lusedra . Фоспропофол быстро метаболизируется под действием щелочной фосфатазы до пропофола .

Механизм действия

Механизм действия точно неизвестен. Предполагают, что пропофол потенциирует гамма-аминомасляную кислоту в ГАМК _А -рецепторе , тем самым облегчая проведение ингибирующего импульса и замедляя время закрытия канала . В некоторых исследованиях обнаружено свойство пропофола действовать в качестве . Пропофол следует тщательно титровать или полностью отменить в случае гиперкалиемии, гипермагниемии, введении препаратов иммунной системы. Действие препарата следует производить под контролем дыхания пациента, артериального давления и ЧСС. В частности используется анестезиологами во время индукции и поддержки эндотрахеального наркоза .

Фармакокинетика

Благодаря высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, что обуславливает практически мгновенное начало действия (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от предплечья к головному мозгу). Время пикового эффекта составляет примерно 90 секунд. Пропофол в значительной степени (на 97—98 %) связывается с белками плазмы in vivo (преимущественно с α ₁ - гликопротеином и в меньшей степени с альбуминами плазмы) ^:104 . Быстро метаболизируется в печени путём конъюгации с образованием водорастворимых неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатов), которые выводятся почками. В неизменённом виде менее 1 % пропофола выводится с мочой и до 2 % — с калом. Скорость его клиренса (1,5—2,2 л/мин) превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о возможности внепечёночного метаболизма препарата. Это предположение было подтверждено, когда в моче пациента во время беспечёночного этапа трансплантации печени было обнаружено большое количество метаболита глюкуронида. Предполагают, что лёгкие играют важную роль во внепечёночном метаболизме препарата. В двух недавних исследованиях была установлена роль почек в метаболизме пропофола, составляя 30 % от общего клиренса. В in vitro исследованиях человеческой почки и тонкой кишки , микросомы этих тканей показали способность к образованию глюкуронид пропофола. Пропофол приводит к зависимому от концентрации ингибированию цитохрома Р450 и может изменять метаболизм препаратов, зависимых от этой ферментной системы (например, опиатов ).

Фармакокинетика пропофола описывается двух- и трёхсекторной (камерной) моделью. При использовании двухсекторной модели период полувыведения в начальной фазе распределения пропофола составляет 2—8 минут, а в фазу элиминации — 1—3 часа. Исследования, использовавшие трёхсекторную модель, показали, что период полувыведения в начальной быстрой фазе распределения пропофола составляет 1—8 минут, в медленную фазу распределения — 30—70 минут, а в фазу элиминации — 4—23,5 часа. Этот более длительный период полувыведения в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение пропофола из слабоперфузируемых тканей в центральный сектор. Время снижения концентрации пропофола вдвое составляет менее 40 минут при инфузии в течение 8 часов. Однако длительность его снотворного эффекта намного короче, благодаря быстрому распределению в фармакологически неактивных периферических тканях (например, в жировой) и интенсивному метаболизму, опережающему его медленное возвращение в центральный сектор ^:107 .

На фармакокинетику пропофола влияют различные факторы (например, пол, возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетание с другими препаратами). Пропофол может замедлять свой собственный клиренс, снижая печёночный кровоток.

Передозировка

По официальным данным, американский музыкант Майкл Джексон скончался в 2009 году от остановки сердца после передозировки пропофола. Ввёл ему препарат лечащий врач Конрад Мюррей, в 2011 году он был осуждён за непредумышленное убийство пациента. В ходе судебного процесса выяснилось, что доктор нарушил множество медицинских стандартов, допустив применение пропофола без надлежащего контроля .

Американская комедийная актриса Джоан Риверз , по медицинским отчётам, скончалась в больнице в сентябре 2014 года от остановки дыхания в связи с введённой по ошибке двойной дозой пропофола .

В Санкт-Петербурге в июне 2017 года балетмейстер Мариинского театра , заслуженный артист Российской Федерации Сергей Вихарев умер в кресле стоматолога в частной клинике после инъекции пропофола .

Посмертное вскрытие в таких случаях показывает концентрацию пропофола в крови , как правило, в тех же пределах, что и у живых пациентов, получавших препарат в контролируемых медицинских условиях.

В американском штате Миссури пропофол используют в инъекциях для приведения в исполнение смертных приговоров.

Примечания

Miner JR, Burton JH. Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol. Annals of Emergency Medicine. 2007 Aug;50(2):182–7, 187.e1. Epub 2007 Feb 23.
Euliano T. Y., Gravenstein J. S. // Essential anesthesia: from science to practice (англ.) . — Cambridge, UK: Cambridge University Press , 2004. — P. 173. — ISBN 0-521-53600-6 .
Kay B., Rolly G. I.C.I. 35868 - The effect of a change of formulation on the incidence of pain after intravenous injection (англ.) // Acta Anaesthesiol Belg. : journal. — 1977. — Vol. 28 , no. 4 . — P. 317—322 . — .
Эйткенхед А.Р. Руководство по анестезиологии. В 2 томах. Том 1. — Москва: Медицина, 1999. — 488 с. — 5000 экз. — ISBN 5-225-00535-7 .
↑ А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7 .
Т. Н. Калви, Н. Е. Уильямс. Фармакология для анестезиолога. Книга 1. — Москва: Бином, 2007. — 180 с. — 4000 экз. — ISBN 978-5-9518-0216-3 .
Rigoberto Roca. . — Silver Spring, MD : Food and Drug Administration . Division Summary Review and CDTL Review, 2008. — P. 2. — 14 p. 16 февраля 2017 года.
Trapani G., Latrofa A., Franco M., Altomare C., Sanna E., Usala M., Biggio G., Liso G. Propofol analogues: synthesis, relationships between structure and affinity at GABA _A receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 41 , no. 11 . — P. 1846—1854 . — doi : . — .
Krasowski M.D., Jenkins A., Flood P., Kung A.Y., Hopfinger A.J., Harrison N.L. General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 297 , no. 1 . — P. 338—351 . — .
Krasowski M.D., Hong X., Hopfinger A.J., Harrison N.L. 4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 45 , no. 15 . — P. 3210—3221 . — doi : . — . — PMC .
Haeseler G., Leuwer M. High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 20 , no. 3 . — P. 220—224 . — doi : . — .
Haeseler G., Karst M., Foadi N., Gudehus S., Roeder A., Hecker H., Dengler R., Leuwer M. High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 155 , no. 2 . — P. 265—275 . — doi : . — . — PMC .
Favetta P., Degoute C-S, Perdrix J-P, Dufresne C., Boulieu R., and Guitton J. Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 88 , no. 5 . — P. 653—658 . — doi : . — .
McNeir D.A., Mainous E.G., Trieger N. (англ.) // Anesth Prog : journal. — 1988. — July ( vol. 35 , no. 4 ). — P. 147—151 . — . — PMC . 7 октября 2022 года.
Veroli P., O'Kelly B., Bertrand F., Trouvin J.H., Farinotti R., Ecoffey C. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1992. — February ( vol. 68 , no. 2 ). — P. 183—186 . — .
Dawidowicz A.L., Fornal E., Mardarowicz M., Fijalkowska A. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2000. — October ( vol. 93 , no. 4 ). — P. 992—997 . — .
Takizawa D., Hiraoka H., Goto F., Yamamoto K., Horiuchi R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2005. — February ( vol. 102 , no. 2 ). — P. 327—330 . — .
Hiraoka H., Yamamoto K., Miyoshi S., Morita T., Nakamura K., Kadoi Y., Kunimoto F., Horiuchi R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — August ( vol. 60 , no. 2 ). — P. 176—182 . — . — PMC .
Raoof A.A., van Obbergh L.J., de Ville de Goyet J., Verbeeck RK. (англ.) // Eur J Clin Pharmacol. : journal. — 1996. — Vol. 50 , no. 1—2 . — P. 91—6 . — .
Chen T.L., Ueng T.H., Chen S.H., Lee P.H., Fan S.Z., Liu CC. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1995. — Vol. 74 , no. 5 . — P. 558—562 . — . 28 апреля 2015 года.
Schüttler J., Stoeckel H., Schwilden H. (англ.) // Postgrad Med J. : journal. — 1985. — Vol. 61 , no. 3 . — P. 53—4 . — . 22 мая 2016 года.
Hughes M.A., Glass P.S., Jacobs JR. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1992. — Vol. 76 , no. 3 . — P. 334—341 . — . 21 мая 2016 года.
Kay N.H., Sear J.W., Uppington J., Cockshott I.D., Douglas EJ. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1986. — Vol. 58 , no. 10 . — P. 1075—1079 . — .
Kirkpatrick T., Cockshott I.D., Douglas E.J., Nimmo WS. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1988. — Vol. 60 , no. 2 . — P. 146—150 . — .
Morcos W.E., Payne JP. (англ.) // Postgrad Med J. : journal. — 1985. — Vol. 61 , no. 3 . — P. 62—3 . — . 4 апреля 2016 года.
Leslie K., Sessler D.I., Bjorksten A.R., Moayeri A. (англ.) // Anesth Analg. : journal. — 1995. — Vol. 80 , no. 5 . — P. 1007—1014 . — . 22 августа 2014 года.
Duke, Alan. (англ.) . CNN (8 ноября 2011). Дата обращения: 25 февраля 2016. 26 сентября 2015 года.
(англ.) . Los Angeles Times (29 ноября 2011). Дата обращения: 25 февраля 2016. 10 октября 2015 года.
(англ.) . New York Daily News (16 октября 2014). Дата обращения: 25 февраля 2016. 3 марта 2016 года.
. ТВ Центр. Дата обращения: 2 апреля 2019. 2 апреля 2019 года.
R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man , 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1325—1327.
. Российская газета. Дата обращения: 25 ноября 2015. 25 ноября 2015 года.