Бупренорфин (Buprenorphine). Химическое имя : 17-(Циклопропилметил)- 7,8-дигидро-7- [(1S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутил-2] −6-метокси-О-метил- 6,14-этано-17- норморфина гидрохлорид. CAS : 52485-79-7.

Торговые наименования: Addnok, Анфин, Бупранал, Бупрен IC, Бупренорфина гидрохлорид, Норфин, Anfin, Buprenal, Buprenex, Buprex, Lepetan, Norfin, Norphine, Suboxone, Subutex, Temgesic.

Применение и основные эффекты

Полусинтетический опиоид , является мощным обезболивающим. Синтезируется из опиумного алкалоида тебаина . По структуре и действию близок к налбуфину . Бупренорфин представляет собой частичный агонист μ- опиоидных рецепторов и антагонист κ-опиоидных рецепторов . Применяется в хирургической и онкологической практике. В ряде стран используется при заместительной терапии опиоидной наркомании в качестве более безопасного заместителя, чем метадон . Фармакодинамические и фармакокинетические особенности бупренорфина делают его уникальным средством по сравнению с другими препаратами для лечения опиоидной зависимости. Может использоваться не только в качестве заместительной терапии, но и для детоксикации людей, зависимых от опиоидов . В 2005 году ВОЗ включила бупренорфин и метадон в список «основных лекарственных средств», применение которых считается наиболее эффективным, оправданным и безопасным при опиоидной зависимости .

Заместительная терапия бупренорфином

При заместительной терапии бупренорфин принимается раз в день (обычно в виде таблетки, рассасываемой под языком ) . Обладает меньшим, чем у метадона, наркогенным потенциалом и в меньшей мере способен вызывать эйфорию . Являясь частичным агонистом , может облегчить переход от полных агонистов (прежде всего героина) к антагонистам опиоидных рецепторов и полному воздержанию от применения психоактивных веществ .

Бупренорфин блокирует действие других опиоидов , ослабляет тягу к опиоидам, предотвращает вред для здоровья, связанный с употреблением грязных шприцев . Устраняет тягу и абстинентный синдром на 24 часа и более , но он может и сам, особенно в начале лечения, спровоцировать абстинентный синдром, так как прочно связывается с рецепторами, вытесняя другие опиаты . Поэтому, чтобы начать лечение бупренорфином, пациент с опиоидной зависимостью должен воздерживаться от употребления опиоидов в течение как минимум 12—24 часов и находиться на ранних стадиях опиоидной абстиненции. У пациентов, у которых в кровотоке есть опиоиды, либо у тех, кто не находится на ранних стадиях абстиненции, может вследствие приёма бупренорфина возникнуть острый абстинентный синдром .

Чаще всего бупренорфин не вызывает клинически значимой физической зависимости , хотя длительное введение высоких доз бупренорфина (включая те, которые используются для лечения опиоидной зависимости) может привести к физической зависимости и симптомам отмены, если лечение резко прекращается; однако эти симптомы обычно выражены слабее, чем при прекращении приёма полных агонистов .

При прекращении приёма бупренорфина может возникать лишь умеренный синдром отмены . Тем не менее для предотвращения симптомов отмены бупренорфин следует отменять постепенно, и решение о прекращении терапии бупренорфином должно приниматься после длительного периода заместительной терапии как часть комплексного плана лечения .

Ограничивающим фактором для более широкого применения в заместительной терапии является цена препарата (бупренорфин существенно дороже, чем метадон). Бупренорфин обладает антидепрессивным и противотревожным эффектом, что является значимым при его назначении лицам с опиоидной зависимостью, так как у многих из них имеются расстройства настроения и тревожные расстройства. Впрочем, противотревожный и антидепрессивный эффект бупренорфин проявляет уже в дозировках, в десять раз меньших, чем те, что используются при лечении опиоидной зависимости . Эффективное лечение сопутствующих психических расстройств у наркозависимых пациентов полезно не только само по себе, но и в плане приверженности пациентов лечению наркозависимости: если пациенты чувствуют себя лучше (менее подавлены или менее тревожны) и если они связывают это улучшение с приёмом препарата, они испытывают больше желания продолжить лечение. По-видимому, это одна из причин, по которой бупренорфин в сочетании с налтрексоном оказывается эффективней при лечении опиоидной зависимости (большее количество пациентов завершают исследование), чем налтрексон без бупренорфина .

В качестве лечения опиоидной наркомании бупренорфин получил наибольшее распространение во Франции , где он применяется с 1996 года. В 2002 году одобрен FDA для заместительной терапии героиновой наркомании в США . Терапия бупренорфином получает всё большее распространение в разных странах .

В некоторых странах (в частности, во Франции , в США ) используется применяемый препарат «Suboxone», который содержит бупренорфин и антагонист опиоидных рецепторов налоксон (в соотношении 4:1 ). Препарат используется как альтернатива заместительной терапии метадоном или бупренорфином. Антагонистическое действие налоксона не проявляет себя при сублингвальном приеме в связи с низкой биодоступностью ; однако в том случае, если больной наркоманией, принимающий «Suboxone», захочет повысить его наркогенный эффект путём внутривенного введения измельчённых и растворённых в воде таблеток, специфическое наркотическое действие не возникнет благодаря блокаде опиоидных рецепторов налоксоном, который обладает высокой биодоступностью при внутривенном введении и более сильным, чем у бупренорфина, сродством к μ-рецепторам .

Детоксикация

Длительность лечения бупренорфином при детоксикации составляет в среднем трое суток. Терапевтическое действие начинает развиваться через 10—15 секунд после инъекции. Постепенно исчезают боли в мышцах, голове, суставах; кроме того, препарат быстро и полностью купирует такие симптомы, как гипергидроз , диарея , тошнота, зевота, слезотечение. Болевой синдром бупренорфин купирует практически полностью, также в значительной мере купирует психопатологическую симптоматику ^:202 .

В публикации ВОЗ отмечалось, что бупренорфин представляет собой лучший из опиоидных препаратов для лечения умеренного и тяжёлого опиоидного абстинентного синдрома ^:36 .

Другое применение

Как анальгетик бупренорфин используется для купирования интенсивных болей в послеоперационном периоде, при травмах и при болях другого происхождения (при инфаркте миокарда , у онкологических больных, при почечной колике , при ожогах и др.). Может применяться для премедикации и как компонент общей анестезии при длительных операциях .

Анальгетическая активность бупренорфина значительно (в 20—30 раз) превышает таковую у морфина, при этом бупренорфин также действует более длительно (при сублингвальном использовании — до 8—12 часов). Оказывает противошоковый эффект при травмах .

Перспективной областью исследований является исследование лечения бупренорфином синдрома отмены опиоидов у новорождённых, матери которых принимали опиоиды во время беременности. В этой области бупренорфин показал себя лучшим средством, чем морфин .

Существуют также некоторые данные, что бупренорфин может быть эффективен при лечении зависимости от кокаина (исследования на ограниченном количестве пациентов показали эффективность бупренорфина в сочетании с налтрексоном у пациентов с кокаиновой зависимостью ).

Перспективным также является применение бупренорфина или бупренорфина в сочетании с налтрексоном при алкогольной зависимости (доказано, что бупренорфин снижает употребление алкоголя у крыс) .

Бупренорфин является перспективным средством лечения депрессии и тревоги и может быть полезен как альтернативное традиционным антидепрессантам средство для лечения резистентной депрессии , в том числе у тех пациентов с резистентной депрессией, кто не имеет опиоидной зависимости в анамнезе . В США бупренорфин официально утверждён как средство для лечения депрессии .

Предполагается также, что бупренорфин может обладать эффективностью в лечении психозов .

Исследования

Исследования показывают бо́льшую эффективность и лучшую переносимость бупренорфина в сравнении с клонидином . В частности, как показал кокрановский обзор, охвативший ряд РКИ , бупренорфин более эффективен при лечении синдрома отмены опиоидов, чем агонисты α ₂ - адренорецепторов клонидин и (англ.) ( , в отношении тяжести синдрома отмены, продолжительности лечения и вероятности его завершения .

Опубликованный в 2014 году в (англ.) ( обзор, в котором сравнивались заместительная терапия бупренорфином и заместительная терапия метадоном, показал, что в диапазонах средних доз результаты сравнения неоднозначны: некоторые исследования, включённые в обзор, показали сходный терапевтический эффект этих двух препаратов, а в некоторых исследованиях предполагается, что метадон эффективнее в отношении удержания на лечении или снижения употребления запрещённых опиоидов. Только одно рассмотренное в обзоре исследование сравнивало высокие дозы бупренорфина и метадона, и оно показало одинаковый терапевтический эффект .

По данным когортного исследования в Великобритании , охватившего 11 033 участника, заместительная терапия бупренорфином связана с более низким риском смертности от самых разных причин, в частности отравлений, чем заместительная терапия метадоном .

Фармакокинетика

При введении бупренорфина под язык C _max составляет 1 час, период полувыведения при сублингвальном и внутримышечном введении — 3—6 часов. Бупренорфин подвергается биотрансформации в печени, выделяется в виде метаболитов главным образом с желчью .

Побочные эффекты, передозировка и взаимодействия

Бупренорфин обладает высоким профилем клинической безопасности . Ему свойствен очень низкий риск передозировки , а в случае возникновения передозировки вызывает меньшее, чем другие опиаты, угнетение дыхания — основную причину смерти при передозировке опиатов. Тем не менее сочетанию бупренорфина с другими депрессантами (например, алкоголем , бензодиазепинами ) присущ значительный риск угнетения дыхания, что особенно значимо, учитывая, что опиоидной зависимости часто сопутствует зависимость от алкоголя или бензодиазепинов .

К наиболее частым побочным эффектам бупренорфина относятся седация , запор, тошнота , рвота, сонливость, головная боль, сухость во рту, угнетение дыхания , бессонница , признаки абстинентного синдрома, потливость , головокружение, тревожность, депрессия, астения , воспалительные заболевания дыхательных путей, боли в спине и в животе, аллергические реакции , затуманенное зрение или расширенные зрачки, тремор , сердцебиение, нарушение внимания. Возможно развитие надпочечниковой недостаточности . Преимуществами этого препарата как парциального опиоидного агониста являются умеренные (в сравнении с морфином и другими полными μ - агонистами ) эффекты со стороны дыхательной системы, менее выраженный наркогенный эффект, замедленное развитие толерантности , отсутствие значимого влияния на гемодинамику , невысокая способность подавлять моторику кишечника . В отличие от метадона , не вызывает удлинения интервала QT — побочного эффекта, который может привести к опасным сердечным аритмиям . С меньшей вероятностью, чем метадон, вызывает эректильную дисфункцию . Пациенты, получающие бупренорфин, показывают лучшие результаты по когнитивным и психомоторным тестам, чем пациенты, получающие метадон, а когнитивные расстройства , вызванные одновременным приёмом бензодиазепинов и бупренорфина, менее выражены, чем при одновременном приёме бензодиазепинов и метадона .

В целом бупренорфин меньше взаимодействует с лекарствами, чем метадон . В частности, достоинством бупренорфина является низкий риск лекарственных взаимодействий с противовирусными средствами , используемыми при лечении ВИЧ / СПИДа .

Все новорождённые , подвергшиеся воздействию бупренорфина, должны наблюдаться на предмет возникновения неонатального абстинентного синдрома. Исследования показали, что в случае приёма бупренорфина беременной женщиной неонатальный абстинентный синдром протекает легче и длится меньше, чем в случае приёма беременной женщиной метадона .

Бупренорфин может присутствовать в грудном молоке в количествах, коррелирующих с уровнем бупренорфина в сыворотке крови кормящей матери; однако, поскольку бупренорфин подвергается высокому метаболизму при первом прохождении и имеет низкую биодоступность при пероральном приёме , на организм младенцев при кормлении грудью препарат действует мало. Кроме того, грудное вскармливание не влияет на проявления неонатального абстинентного синдрома и ход его лечения. Женщинам следует учитывать преимущества грудного вскармливания для своих детей, сопоставляя эти преимущества c потенциальным риском воздействия небольшой доли бупренорфина в грудном молоке .

Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказания и меры предосторожности такие же, как для других аналогичных наркотических анальгетиков.

Формы выпуска

Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь и сублингвального применения; раствора для инъекций в ампулах ; в виде трансдермальной терапевтической системы , высвобождающей бупренорфин с той или иной скоростью ; в виде буккальной плёнки .

Физические свойства

Белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде, растворим в спирте .

Злоупотребление

Как и ряд других опиоидов, бупренорфин может вызывать эйфорию. В ряде стран бупренорфином злоупотребляют, используя различные пути его введения (сублингвальный приём, интраназальный и инъекционный); в этих странах препарат приобрёл популярность как заменитель героина или как основной наркотик. Большой процент лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, в некоторых районах Франции, Ирландии , Шотландии , Индии , Непала , Бангладеш , Пакистана и Новой Зеландии сообщил о злоупотреблении бупренорфином путём инъекций и в сочетании с бензодиазепинами .

Примечания

Литература

• Linhardt K, Ravn C, Gizurarson S, Bechgaard E. Intranasal absorption of buprenorphine-in vivo bioavailability in sheep. Int J Pharm 2000; 205(1-20): 159-63.