Феназепа́м (действующее вещество — бромдигидрохлорфенилбензодиазепин ) — лекарственное средство группы бензодиазепинов , обладающее транквилизирующим (анксиолитическим), противосудорожным, снотворным , миорелаксантным (мышцерасслабляющим) и седативным действием . Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, малорастворим в спирте , эфире, хлороформе , растворим в толуоле , бензоле , диоксане , диметилформамиде .

История создания препарата

Феназепам — первый созданный в СССР бензодиазепиновый транквилизатор .

В начале 1970-х годов группа учёных под руководством В. В. Закусова получила государственный заказ на создание транквилизатора. Молекула была синтезирована в Одесском физико-химическом институте АН УССР ( С. А. Андронати и А. В. Богатским ) . С разработкой феназепама связаны имена многих других крупных учёных — С. Б. Середенина и Т. А. Ворониной (фармакологический скрининг, отбор и изучение), и Ю. А. Александровского (клиническая эффективность и безопасность).

За его получение (1974), внедрение (1978) и создание научной основы новой отрасли военной медицины ( ) группе советских учёных — Г. Я. Авруцкому, Ю. А. Александровскому, С. А. Андронати, А. В. Богатскому, , Т. А. Ворониной, В. В. Закусову, , , С. Б. Середенину, Л. И. Спиваку , Г. В. Чучкину — присуждена Государственная премия СССР (1980) .

Получение

Схема синтеза по методу С. А. Андронати, А. В. Богатского и Вихляева Ю. И., разработанная в Физико-химическом институте АН УССР :

Сначала получают 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон ацилированием п-броманилина хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты в присутствии катализатора — хлорида цинка . 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон гидролизуют водной серной кислотой до получения 2-амино-5-бром-2-хлорбензофона. 2-амино-5-бром-2-хлорбензофон ацилируется гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты в хлороформе . Затем образуется 2-(аминометилкаброниламино)-5-бром-2-хлорбензофенона гидрохлорид, который водным аммиаком переводится в основание , а затем термически циклизуется в бромдигидрохлорфенилбензодиазепин .

Гидрохлорид хлорангидрида аминоуксусной кислоты получают обработкой аминоуксусной кислоты хлоридом фосфора(V) в хлороформе .

Общая информация

Феназепам является высокоактивным транквилизатором . По силе транквилизирующего и анксиолитического (противотревожного) действия превосходит другие бензодиазепиновые и абензодиазепиновые транквилизаторы ; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное (мышечно-расслабляющее) и снотворное действие. Превосходит диазепам по противотревожному и снотворному действию . По силе снотворного действия близок к нитразепаму . При применении вместе со снотворными и опиоидными наркотическими средствами происходит взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС .

Фармакокинетика

На стадии доклинического исследования в экспериментах на животных Головенко Н. Я. и сотрудниками Одесского государственного университета имени И. И. Мечникова были детально изучены параметры ADME (всасывание, распределение, метаболизм и экскреция) активного фармацевтического ингредиента феназепама. Полученные результаты были включены в досье препарата, представленного в Регуляторный орган. Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-2 часа после перорального приёма. Период полувыведения составляет от 6 до 18 часов.

Показания

Феназепам назначают:

• при различных невротических , неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой , страхом , повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью .
• при навязчивости , фобии , ипохондрических синдромах, включая ипохондрическо- сенестопатический (в том числе резистентных к действию других транквилизаторов); при фобиях и навязчивостях особенно эффективны в сочетании с перфеназином (этаперазином) и трифлуоперазином (трифтазином) ,
• при психогенных психозах , панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха ,
• для купирования (снятия) алкогольной абстиненции и алкогольного делирия (состояния, возникающего в результате внезапного прекращения приёма алкоголя, возникающего на II—III стадии алкоголизма ) ,
• как противосудорожное средство (в основном при локальных, малых, абортивных припадках) , также для лечения больных височной эпилепсией и миоклонической эпилепсией ,
• как снотворное средство ,
• для премедикации при подготовке к хирургическим операциям ,
• для профилактики эмоционального напряжения и состояний страха ,
• для лечения гиперкинезов и нервных тиков ,
• при ригидности мышц ,
• при вегетативных дисфункциях и вегетативной лабильности .
• уменьшает аффективную напряженность при бредовых расстройствах .

В комбинациях:

• при тяжёлом психомоторном возбуждении у маниакальных или психотических больных (в сочетании с нейролептиками и солями лития ) ^:724 .

Механизм действия

Увеличивает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на передачу нервных импульсов . Стимулирует БД-рецепторы (в аллостерическом центре и др.) .

Тормозит полисинаптичесеские спинальные рефлексы, снижает возбудимость подкорковых структур головного мозга ( таламуса , гипоталамуса и лимбической системы ) .

Противотревожное действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы . Данное воздействие уменьшает тревогу, страх, беспокойство и эмоциональное напряжение.

Седативный эффект связан с влиянием на неспецифические ядра таламуса и ретикулярную формацию ствола головного мозга . В частности, данный эффект также уменьшает симптоматику невротического происхождения , страх и тревогу .

Снотворное действие связано с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Феназепам уменьшает воздействие вегетативных, эмоциональных , моторных (двигательных) раздражителей, которые могут нарушать механизм засыпания, и помогает быстрее заснуть .

Противосудорожное действие возникает благодаря усилению пресинаптического торможения. Возбуждённое состояние очага (возбуждённых нервной структуры или группы нейронов) не устраняет, но подавляется распространение судорожного импульса.

Центральное миорелаксирующее действие возникает из-за торможения как моносинаптических (в малой степени), так и полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей. Вероятно, также вызывается прямое торможение функции мышц и двигательных нервов.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим бензодиазепинам), кома , шок , миастения , закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (возможно усиление дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, тяжёлая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности) ^{[ источник не указан 2285 дней ]} ; беременность (особенно I триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

C осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными веществами , гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

Побочные действия

Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) — сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия , дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; редко — головная боль, эйфория , депрессия , тремор , снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в том числе глаз), астения , миастения , дизартрия , эпилептические припадки (у больных эпилепсией); крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение , страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации , возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения , , агранулоцитоз (озноб, гипертермия , боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия , тромбоцитопения .

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога , тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея ; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз и ЩФ , желтуха .
Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо , дисменорея , приапизм.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.
Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения).

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко — нарушение зрения ( диплопия ), снижение массы тела, тахикардия .

При резком снижении дозы или прекращении приема — синдром «отмены» (раздражительность, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация , усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в том числе гиперакузия , парестезии , светобоязнь ; тахикардия, судороги, редко — острый психоз).

Коррекция побочных эффектов

В качестве корректора, который уменьшает или снимает побочные действия феназепама, эффективен мезокарб (сиднокарб), а также специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил .

Передозировка

Симптомы: выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, снижение рефлексов, длительная дизартрия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Применение, дозировки

Назначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0,00025—0,0005 г (0,25—0,5 мг) 2—3 раза в день . В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0,003—0,005 г (3—5 мг) ; при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0,002 до 0,01 г (2—10 мг) .

Для купирования алкогольной абстиненции назначают по 0,0025—0,005 г (2,5—5 мг) в день . При расстройствах сна принимают по 0,00025—0,001 г (0,25—1 мг) за 20—30 мин до сна . Иногда дозу увеличивают до 0,0025 г (2,5 мг) . Максимальная суточная доза не должна превышать 0,01 г .

При лечении деперсонализации феназепам назначают в больших (4—8 мг) и очень больших (до 20 мг) суточных дозах, что объясняется тем, что больные деперсонализацией резистентны не только к терапевтическому действию бензодиазепинов, но и к их побочным эффектам

Для лечения лёгкой тревоги при длительной терапии — 0,5—3 мг в сутки, при выраженной тревоге (максимальные дозы) — 3—10 мг ^:726 .

Отравления

Отмечаются угнетение сердечной, дыхательной деятельности, а также угнетение сознания, неконтролируемые движения, выраженная спутанность сознания.

Взаимодействия

Усиливает эффекты алкоголя , антипсихотических средств , антидепрессантов , анальгетиков , снотворных и седативных препаратов ^:619 . Особенно опасно сочетание феназепама с алкоголем. Помимо того, что сочетание феназепама и ряда других транквилизаторов с алкоголем вызывает усиление седативного и снотворного эффектов, это сочетание может вызывать патологическое опьянение , угнетение дыхания, кому , остановку дыхания, смерть . Не следует сочетать феназепам с барбитуратами и ингибиторами МАО . Совместное применение феназепама и ингибиторов МАО может привести к токсическому воздействию на ЦНС ^:619 .

Хранение

Феназепам следует хранить в сухом, прохладном, защищённом от света месте.

Правовой статус

В России

В России феназепам не входит в « Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации » (в отличие от некоторых других бензодиазепинов, находящихся в Списке III: алпразолама , диазепама , клоназепама , лоразепама ). Однако с 22.03.2021 бромдигидрохлорфенилбензодиазепин включён в «Раздел II номенклатуры сильнодействующих и ядовитых веществ, не являющихся прекурсорами наркотических средств и психотропных веществ», а также в «Список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного кодекса Российской Федерации». Крупный размер сильнодействующих веществ для целей статьи 234 УК РФ установлен в размере 300 г . В связи с этим феназепам подлежит предметно-количественному учету. Это подразумевает отпуск препарата по рецепту, выписанному на рецептурном бланке формы 148-1/у-88 (рецепт действителен в течение 15 дней с момента выписки врачом) . Также производители и аптеки обязаны вести журналы по отпуску вещества.

Нарколог и директор филиала Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени Сербского Татьяна Клименко высказала мнение, что феназепам долгое время не состоял на предметно-количественном учёте, поскольку фирма-производитель «Валента Фарм» оказала влияние на органы власти и достигала таким образом повышения продаж препарата .

В других странах

На Украине в соответствии с постановлением Кабинета Министров Украины от 6 мая 2000 года № 770 феназепам относится к Списку II перечня наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, оборот которых на территории Украины ограничен и в отношении которых допускаются исключения некоторых мер контроля .

В США феназепам не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ( Food and Drug Administration ), поэтому он запрещён к продаже в качестве лекарственного средства, но он также не включён в список контролируемых веществ .

В Германии феназепам находится в Списке III ( нем. Anlage III ), торговля и хранение этого препарата без рецепта считается незаконным . Препарат может выписываться врачами, но требуется специальный рецептурный бланк.

Решения ООН и ВОЗ

18 марта 2016 года внесён комиссией ООН по наркотическим средствам в список веществ, подлежащих особому контролю . Комитет ВОЗ рекомендовал добавление феназепама в Список IV конвенции о психотропных веществах 1971 года наряду с большинством остальных бензодиазепиновых транквилизаторов.

Ввоз на таможенную территорию

Феназепам указан в приложении к Решению коллегии Евразийской экономической комиссии «О мерах нетарифного регулирования» в списке раздела «Наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры» в перечне товаров, в отношении которых установлен разрешительный порядок ввоза на таможенную территорию Евразийского экономического союза и/или вывоза с таможенной территории Евразийского экономического союза . Это означает, что препарат обязательно подлежит таможенному декларированию, недекларирование феназепама на таможне — административное правонарушение, предусмотренное статьёй 16.2 ч. 1 КоАП РФ .

Ссылки

• (рус.) . Государственный реестр лекарственных средств . Минздрав РФ (19 октября 2018). Дата обращения: 16 июня 2019. (недоступная ссылка)
• . — Минздрав РФ, 2007.
• . [Инструкция по применению и формула] (рус.) . Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента РЛС® (12 сентября 2018).
• . [Описание действующего вещества] (рус.) . Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента РЛС® .

Примечания