Хромосомная нестабильность ( англ. Chromosomal instability ) (CIN) — один из видов геномной нестабильности , при которой в дочерних поколениях делящихся клеток наблюдаются неклональные изменения кариотипа , а именно: потери или приобретения хромосом и их участков.

Хромосомная нестабильность наблюдается в злокачественных клетках при некоторых лейкозах и в клетках некоторых сóлидных опухолей, особенно часто наблюдается при раке прямой кишки . Хотя многие опухоли являются анеуплоидными и/или несут хромосомные перестройки , для раков с хромосомной нестабильностью характерна крайне высокая частота хромосомных аномалий и высокое их разнообразие .

Критерии для определения CIN

• Так как хромосомная нестабильность определяется скоростью накопления хромосомных нарушений, для выявления хромосомной нестабильности необходимо проводить сравнительный количественный анализ клеточных популяций с использованием статистических методов .
• Частота хромосомных нарушений в тестируемой клеточной популяции должна сравниваться с контрольной клеточной популяцией. Это особенно верно при низких частотах хромосомных аберраций .
• Частота хромосомных нарушений должна быть нормирована на количество клеточных делений, которые претерпевает клеточная популяция .
• Анализ хромосомной нестабильности должен определять не только полный рейтинг изменения хромосом, но и частичные изменения, такие как хромосомные делеции, вставки, инверсии и усиления, также следует учитывать сегментные анеуплоидии . Это обеспечивает более точное определение наличия хромосомной нестабильности.
• Результаты для полиплоидных и диплоидных клеток должны быть идентифицированы и записаны отдельно друг от друга. Это потому, что фитнес-стоимость (выживание в следующем поколении) хромосомной нестабильности ниже в полиплоидных клетках, а клетка имеет большее число хромосом, чтобы компенсировать испытываемую хромосомную нестабильность .
• При определении наличия и степени хромосомной нестабильности должно быть принято во внимание, что полиплоидные клетки более склонны к хромосомным изменениям .

Классификация

Численное значение CIN определяется высотой рейтинга каждой цепочки или потерей целых хромосом ; в результате чего возникает анеуплоидия . Нормальные клетки производят ошибки в сегрегации хромосом в 1% клеточных делений, в то время как клетки с CIN производят эти же ошибки примерно в 20% клеточных делений. Поскольку анеуплоидия — общая черта в опухолевых клетках, наличие анеуплоидии в клетках, не обязательно означает, присутствия CIN; CIN определяется высоким уровнем ошибок . Один из способов дифференциации без CIN и CIN-индуцированной анеуплоидии заключается в том, что CIN вызывает широкие переменные (гетерогенные) хромосомные аберрации; тогда, когда CIN не является причинным фактором, хромосомные изменения часто более клонального типа .

Структурная CIN отличается тем, что могут быть дублированы или удалены фрагменты хромосом вместо целых хромосом. Перестановка частей хромосом ( транслокация ) и дополнения и делеции в хромосомах могут также происходить при структурном CIN .

Эффекты

CIN часто приводит к анеуплоидии . Существуют три пути, которые ведут к анеуплоидии. Это может произойти из-за потери целой хромосомы, прироста целой хромосомы или перегруппировки частных хромосом, известных как большие хромосомные перестройки (GCR). Все эти признаки являются признаками некоторых видов рака . Сегментарная анеуплоидия может произойти из-за делеции, уплотнения или транслокации, которые возникают из поломок в ДНК , а потери и прирост целых хромосом — часто из-за ошибок во время митоза .

Целостность генома

Хромосомы состоят из последовательности ДНК и белков (таких как гистоны ), которые отвечают за их упаковку в хромосоме. Поэтому, когда речь идет о нестабильности хромосом, эпигенетические изменения могут также вступать в игру. Гены , с другой стороны, относятся только к последовательности ДНК (наследственный модуль), и совершенно не обязательно брать в расчёт, что они будут экспрессированы в качестве только эпигенетических факторов. Расстройства, такие как нестабильность хромосом, могут быть унаследованы с помощью генов, или приобретены позднее из-за воздействия окружающей среды. Один из путей приобретения хромосомной нестабильности — результат воздействия ионизирующего излучения . Известно, что излучение причиняет вред ДНК , что может вызвать ошибки в репликации клеток, которые могут привести к хромосомной нестабильности. Хромосомная нестабильность может, в свою очередь, вызвать рак . Тем не менее, синдромы хромосомной нестабильности, такие как синдром Блума , атаксия телеангиэктазия и анемия Фанкони наследуется и считаются генетическими заболеваниями. Эти расстройства опухолевого генеза, часто имеют также индивидуальный фенотип. Гены , контролирующие нестабильность хромосом известны как гены хромосомной нестабильности и они контролируют пути митоза , репликации ДНК , ремонт и модификацию . Они также контролируют транскрипцию и процесс ядерной транспортировки .

Хромосомная нестабильность и рак

Исследования, связанные с хромосомной нестабильностью, связаны с твердыми опухолями, которые, в свою очередь, связаны с твёрдой массой раковых клеток, которые растут в системных органах и могут образоваться в любой части тела. Эти опухоли отличаются от жидких опухолей, которые происходят в крови, костном мозге, лимфатических узлах и т. п. .

Несмотря на то, хромосомная нестабильность уже давно считается вносящей свой ​​вклад в развитие опухоли, недавние исследования показали, что хромосомная нестабильность может либо способствовать либо подавлять развитие опухоли . Разница между двумя действиями зависит от количества хромосомной нестабильности, так как невысокий рейтинг хромосомной неустойчивости приводит к опухолевой прогрессии, или другими словами, к раку , в то время как высокий рейтинг хромосомной нестабильности часто приводит к гибели раковых клеток . Это связано с тем, что высокий рейтинг хромосомной нестабильности наносит ущерб механизмам выживания клетки , и раковая клетка не может реплицировать и умирает ( апоптоз ). Поэтому зависимость между хромосомной нестабильностью и раком также могут быть использована для оказания помощи в диагностике вида опухоли (злокачественная или доброкачественная) .

Большинство твердых злокачественных опухолей человека характеризуется хромосомной нестабильностью и приростом или потерей целых хромосом или их фрагментов . Например, большинство колоректальных и других твердых раков сопровождается хромосомной нестабильностью (CIN) . Это показывает, что хромосомная нестабильность может нести ответственность за развитие твердых раков. Тем не менее, генетические изменения в опухоли не обязательно означают, что опухоль генетически неустойчива, так как «нестабильность генома» относится к различным нестабильностям фенотипов, в том числе и фенотипа хромосомной нестабильности .

Роль CIN в канцерогенезе основательно обсуждалась . В то время как некоторые утверждают каноническую теорию активации онкогенов и инактивации генов супрессоров опухолей , такие как Роберт Вайнберг, некоторые утверждают, что CIN может играть важную роль в происхождении раковых клеток, так как CIN предоставляет мутатор фенотипа , что позволяет клетке накапливать большое количество мутаций. Учёные, участвующие в этой дискуссии включают в себя Кристофа Ленгауэра, Кеннет Кинзлера, Кейт Р. Леба, Лоуренс А. Лоэба, Берта Фогельштейна и Питера Дюсберга.

Методы диагностики

Диагноз хромосомной нестабильности может быть поставлен с помощью аналитических методов на клеточном уровне. Часто используемыми средствами для диагностики CIN является цитогенетика проточной цитометрии , и полимеразная цепная реакция , кариотипирование и флуоресценция в гибридизации (FISH) и другие методы, подходящие для использования . В сравнительной геномной гибридизации, ДНК извлекается из больших клеточных популяций, вероятно, что будут определены некоторые приобретения и потери . Кариотипирование используется при анемии Фанкони , основываясь на 73-часовых культурах цельной крови, которые затем подкрашивали красителем Гимза. После окрашивания под микроскопом видны аберрации хроматидного типа .

См. также

• , другая форма геномной нестабильности.

Примечания