Interested Article - 78c (ингибитор CD38)

78c (ингибитор фермента CD38) является производным 4-аминохинолина , малой молекулой , которая действует как сильнодействующий и селективный ингибитор фермента CD38 , осуществляющего регуляцию внутриклеточного пула НАД

Ингибитор CD38, носящий название **соединение 1** , разработанный Li с соавт.

Поскольку CD38 является основной НАДазой, понижающей уровни НАД при старении, ингибитор 78c может быть использован для терапии, повышающей НАД, при заболеваниях связанных со старением . Так, например, 78с через два часа после приёма повышал уровень НАД в печени на 536% Лечение старых мышей ингибитором НАДазы 78c заметно снижало накопление в тканях воспалительных клеток и существенно снижало появление фиброзных и воспалительных изменений при старении в мышцах , а также в коже, лёгких и слизистой оболочке брюшины . В опытах in vitro на сердцах мышей лечение с помощью 78с значительно уменьшало последствия инфаркта миокарда .

Показано что 78c увеличивает продолжительность жизни (средней на 17% и максимальной на 14%) и защищает от вызванной старением потери здоровья состарившихся самцов мышей .

В яичниках самок мышей среднего возраста раньше, чем в других их тканях активируется повышенная экспрессия НАДАзы CD38 и снижение уровней НАД ⁺ , что приводит к потере ими фертильности . Фармакологическое ингибирование CD38 с помощью 78c повышало уровень НАД ⁺ в яичниках и таким образом противодействовало возрастному бесплодию .

Позднее был создан ингибитор CD38, пока что носящий название соединение 1 , обладающий высокой эффективностью в отношении CD38 и минимальной активностью в отношении других мишеней.

Примечания

↑ Haffner, C. D., Becherer, J. D., Boros, E. E., Cadilla, R., Carpenter, T., Cowan, D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery, synthesis, and biological evaluation of thiazoloquin (az) olin (on) es as potent CD38 inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 58(8), 3548-3571. PMID doi :
Becherer, J. D., Boros, E. E., Carpenter, T. Y., Cowan, D. J., Deaton, D. N., Haffner, C. D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38. Journal of medicinal chemistry, 58(17), 7021-7056. PMID doi :
↑ Li, Y., Liu, Y., Zhang, Y., Wu, Y., Xing, Z., Wang, J., & Fan, G. H. (2023). Discovery of a First-in-Class CD38 Inhibitor for the Treatment of Mitochondrial Myopathy. Journal of Medicinal Chemistry. PMID doi :
Chini, E. N., Chini, C. C., Netto, J. M. E., de Oliveira, G. C., & van Schooten, W. (2018). The pharmacology of CD38/NADase: an emerging target in cancer and diseases of aging. Trends in pharmacological sciences, 39(4), 424-436. PMID PMC doi :
↑ Tarragó, M. G., Chini, C. C., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., ... & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell metabolism, 27(5), 1081-1095. PMID PMC doi :
Shi, B., Wang, W., Korman, B., Kai, L., Wang, Q., Wei, J., ... & Varga, J. (2021). Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis. Iscience, 24(1), 101902. PMID PMC doi :
Boslett, J., Reddy, N., Alzarie, Y. A., & Zweier, J. L. (2019). Inhibition of CD38 with the Thiazoloquin (az) olin (on) e 78c Protects the Heart against Postischemic Injury. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 369(1), 55-64. PMID PMC doi :
Peclat, T. R., Thompson, K. L., Warner, G. M., Chini, C. C., Tarragó, M. G., Mazdeh, D. Z., ... & Chini, E. N. (2022). . Aging Cell, e13589. PMID doi :
Yang, Q., Chen, W., Cong, L., Wang, M., Li, H., Wang, H., ... & Sun, Y. (2023). NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nature Aging, 1-19. PMID PMC doi :