Interested Article - Контрольная точка клеточного цикла

elizabeth
  • 2020-02-25
  • 1

Этапы клеточного цикла. Точка рестрикции находится между фазами G 1 и S интерфазы. Контрольная точка G 2 -M происходит между фазами G 2 и M. Контрольная точка веретена происходит во время фазы M. Показаны ключевые циклины, связанные с каждой фазой.

Контрольные точки клеточного цикла — это механизмы контроля в эукариотическом клеточном цикле , которые обеспечивают его правильное развитие. Каждая контрольная точка служит потенциальной точкой завершения клеточного цикла , во время которой оцениваются условия клетки, при этом продвижение через различные фазы клеточного цикла происходит только при соблюдении благоприятных условий. В клеточном цикле есть много контрольных точек , но три основных из них: контрольная точка G1, также известная как контрольная точка начала или ограничения или основная контрольная точка; контрольная точка ; и переход от метафазы к анафазе, также известный как контрольная точка веретена . Прохождение через эти контрольные точки в значительной степени определяется активацией циклин-зависимых киназ регуляторными белковыми субъединицами , называемыми циклинами , различные формы которых продуцируются на каждой стадии клеточного цикла для контроля специфических событий, происходящих в нём .

Введение

Все живые организмы являются продуктами повторяющихся циклов роста и деления клеток . Во время этого процесса, известного как клеточный цикл , клетка дублирует свое содержимое, а затем делится надвое. Целью клеточного цикла является точное дублирование ДНК каждого организма, а затем равномерное разделение клетки и её содержимого между двумя получившимися клетками. У эукариот клеточный цикл состоит из четырёх основных стадий: G 1 , во время которой клетка метаболически активна и непрерывно растет; S-фаза , во время которой происходит репликация ДНК; G 2 , во время которого продолжается рост клетки и клетка синтезирует различные белки при подготовке к делению; и фаза М ( митоз ), во время которой удвоенные хромосомы (известные как сестринские хроматиды ) разделяются на два дочерних ядра, и клетка делится на две дочерние клетки, каждая с полной копией ДНК . По сравнению с эукариотическим клеточным циклом прокариотический клеточный цикл (известный как бинарное деление ) относительно прост и быстр: хромосома реплицируется из точки начала репликации, собирается новая мембрана, а клеточная стенка образует перегородку, которая делит клетку на два .

Поскольку эукариотический клеточный цикл представляет собой сложный процесс, эукариоты развили сеть регуляторных белков, известную как система контроля клеточного цикла , которая отслеживает и определяет продвижение клетки через клеточный цикл . Эта система действует как таймер или часы, которые устанавливают фиксированное количество времени, которое клетка должна провести в каждой фазе клеточного цикла, и в то же время она также реагирует на информацию, полученную от контролируемых ею процессов. Контрольные точки клеточного цикла играют важную роль в системе контроля, обнаруживая дефекты, возникающие во время основных процессов, таких как репликация ДНК или , и вызывая в ответ остановку клеточного цикла до тех пор, пока дефекты не будут устранены . Основной механизм действия контрольных точек клеточного цикла заключается в регуляции активности семейства протеинкиназ, известных как циклинзависимые киназы (CDK), которые связываются с различными классами регуляторных белков, известных как циклины, при этом специфические комплексы циклин-CDK образуются и активируются на разных фазах клеточного цикла. Эти комплексы, в свою очередь, активируют различные нижележащие мишени, чтобы стимулировать или предотвращать прогрессирование клеточного цикла .

Контрольная точка G1

Контрольная точка G1, также известная как точка рестрикции в клетках млекопитающих и начальная точка у дрожжей, представляет собой точку, в которой клетка принимает участие в клеточном цикле. Когда клетка проходит через G1, в зависимости от внутренних и внешних условий, она может либо задержать G1, войти в состояние покоя, известное как G0 , либо пройти точку ограничения . Повреждение ДНК является основным признаком того, что клетка «ограничивается» и не вступает в клеточный цикл. Решение совершить новый раунд клеточного деления происходит, когда клетка активирует циклин-CDK-зависимую транскрипцию, которая способствует вступлению в S-фазу. Эта контрольная точка обеспечивает дальнейший процесс .

Во время раннего G1 есть три репрессора транскрипции, известные как карманные белки (pocket proteins), которые связываются с факторами транскрипции . Семейство генов E2F представляет собой группу факторов транскрипции, нацеленных на многие гены, важные для контроля клеточного цикла, включая циклины , CDK, регуляторы контрольных точек и белки репарации ДНК. Неправильная регуляция семейства E2F часто обнаруживается в случаях рака, что свидетельствует о том, что семейство E2F необходимо для жесткой регуляции репликации и деления ДНК . Три карманных белка — это ретинобластома (Rb), p107 и p130, которые связываются с факторами транскрипции E2F, чтобы предотвратить прогрессирование после контрольной точки G1.

Семейство генов E2F содержит некоторые белки с механизмами активации и некоторые белки с механизмами репрессии. P107 и p130 действуют как корепрессоры для E2F 4 и E2F 5, которые подавляют транскрипцию факторов, стимулирующих G1-to-S. Третий карманный белок, Rb, связывается и репрессирует E2F 1, E2F 2 и E2F 3, которые представляют собой белки E2F с активирующей способностью .

Положительная обратная связь играет существенную роль в регуляции перехода от фазы G1 к фазе S, особенно в том, что касается фосфорилирования Rb белковым комплексом Cyclin/CDK. Rb без фосфата или нефосфорилированный Rb регулирует выход из клеточного цикла G0 и дифференцировку. В начале фазы G1 факторы роста и повреждение ДНК сигнализируют о повышении уровня циклина D, который затем связывается с Cdk4 и Cdk6 с образованием комплекса CyclinD:Cdk4/6 . Известно, что этот комплекс инактивирует Rb путем фосфорилирования. Однако детали фосфорилирования Rb довольно сложны и специфичны по сравнению с предыдущими знаниями о контрольной точке G1. CyclinD:Cdk4/6 помещает только один фосфат или монофосфорилаты Rb в один из четырнадцати доступных и уникальных сайтов фосфорилирования. Каждая из четырнадцати специфических монофосфорилированных изоформ по-разному связывается с членами семейства E2F, что, вероятно, увеличивает разнообразие клеточных процессов в организме млекопитающих .

E2F 4 и E2F 5 зависят от p107 и p130 для поддержания своей ядерной локализации. Однако циклин D:Cdk 4/6 также фосфорилирует p107 и p130, процесс, который высвобождает их связывание с E2F 4 и 5 (которые затем ускользают в цитоплазму) и позволяет E2F 1-3 связываться с ДНК и инициировать транскрипцию. циклина Е . Белки Rb сохраняют свое монофосфорилированное состояние в течение ранней фазы G1, в то время как циклин Е накапливается и связывается с Cdk2.

CyclinE:Cdk2 играет дополнительную важную роль фосфорилирования в переходе G1-к-S. В частности, CyclinE:Cdk2 продвигает петлю положительной обратной связи, которая создает переключатель «все или ничего». Во многих сетях генетического контроля положительная обратная связь гарантирует, что клетки не скользят между фазами клеточного цикла . Циклин E:Cdk2 переходит к фосфорилированию Rb во всех его сайтах фосфорилирования, также называемому «гиперфосфорилированием», что обеспечивает полное инактивация Rb. Гиперфосфорилирование Rb считается поздней точкой рестрикции G1, после которой клетка не может вернуться назад в клеточном цикле. В этот момент белки E2F 1-3 связываются с ДНК и транскрибируют циклин A и Cdc 6 .

Ингибитор циклин-зависимой киназы 1B (CDKN1B), также известный как p27, связывается и предотвращает активацию CyclinE:Cdk2 путем ингибирования. Однако по мере того, как циклин А накапливается и связывается с Cdk2, они образуют комплекс и ингибируют p27. Циклинзависимая киназа фазы G1 работает вместе с циклинзависимой киназой фазы S, нацеливаясь на p27 для деградации. В свою очередь, это обеспечивает полную активацию Cyclin A:Cdk2, комплекса, который фосфорилирует E2F 1-3, инициируя их диссоциацию от промоторных участков ДНК. Это позволяет E2F 6-8 связываться с ДНК и ингибировать транскрипцию . Петля отрицательной обратной связи, используемая для успешного ингибирования ингибитора p27, является ещё одним важным процессом, используемым клетками для обеспечения однонаправленного движения и отсутствия возврата в клеточном цикле.

Когда происходит повреждение ДНК или когда клетка обнаруживает какие-либо дефекты, которые заставляют её задерживать или останавливать клеточный цикл в G1, остановка происходит с помощью нескольких механизмов. Быстрый ответ включает в себя события фосфорилирования, которые инициируются либо киназой ATM ( мутированная атаксия телеангиэктазии ), либо ATR (мутированная атаксия телеангиэктазии и Rad3 ), которые действуют как сенсоры, в зависимости от типа повреждения. Эти киназы фосфорилируют и активируют эффекторные киназы Chk2 и Chk1, соответственно, которые, в свою очередь, фосфорилируют фосфатазу Cdc25A, тем самым маркируя её для убиквитинирования и деградации. Поскольку Cdc25A активирует ранее упомянутый комплекс циклин E-CDK2, удаляя ингибирующие фосфаты из CDK2, в отсутствие Cdc25A циклин E-CDK2 остается неактивным, и клетка остается в G1.

Для поддержания ареста инициируется другой ответ, с помощью которого Chk2 или Chk1 фосфорилируют p53, супрессор опухоли, и это стабилизирует p53, предотвращая его связывание с Mdm2, убиквитинлигазой, которая ингибирует p53, направляя его для деградации. Затем стабильный p53 действует как активатор транскрипции нескольких генов-мишеней, включая p21, ингибитор комплекса, стимулирующего G1-to-S, циклин E-CDK2. Кроме того, другим механизмом активации p21 является накопление p16 в ответ на повреждение ДНК. p16 разрушает комплексы циклин D-CDK4, вызывая тем самым высвобождение p21 из комплексов, что приводит к дефосфорилированию и активации Rb, что позволяет Rb связывать и ингибировать E2F 1-3, тем самым удерживая клетку от перехода в S-фазу . В последнее время некоторые аспекты этой модели оспаривались .

Контрольная точка G2

Концентрация митотического циклина демонстрирует гистерезис и бистабильность по отношению к активации Cdk1.

После репликации ДНК в S-фазе клетка проходит фазу роста, известную как G2. За это время продуцируются необходимые митотические белки, и клетка снова подвергается регуляторным механизмам, чтобы обеспечить надлежащий статус для вступления в пролиферативную митотическую (М) фазу. В этот переход от G2 к M вовлечены множественные механистические контрольные точки с общим объединяющим фактором активности циклин-Cdk.

Хотя вариации в необходимых комплексах циклин-Cdk существуют у разных организмов, необходимость киназной активности сохраняется и обычно фокусируется на одном спаривании. У делящихся дрожжей существуют три различных формы митотического циклина, а у почкующихся дрожжей — шесть, однако основным используемым циклином является циклин B . Циклин B будет служить эталоном для обсуждения перехода контрольной точки G2/M.

Подобно фазе S, G2 испытывает контрольную точку повреждения ДНК. Клетка ещё раз исследуется на наличие участков повреждения ДНК или неполной репликации, и киназы ATR и ATM рекрутируются на участки повреждения. Активация Chk1 и Chk2 также происходит, как и активация p53, чтобы вызвать остановку клеточного цикла и остановку перехода в митоз. Дополнительный компонент S-фазы, пререпликативный комплекс, должен быть инактивирован посредством фосфорилирования циклина B-Cdk1 .

По мере оценки этих предыдущих контрольных точек накопление белка G2 служит для активации активности циклин B-Cdk1 посредством множества механизмов. циклин А-Cdk2 активирует Cdc25, активатор циклин B-Cdk1, который затем деактивирует ингибитор циклин B-Cdk1, Wee1. Это приводит к петле положительной обратной связи, значительно увеличивающей экспрессию циклина B и активацию Cdk1. Когда клетка проходит через G2 и достигает перехода G2/M, киназа Plk1 фосфорилирует Wee1, который нацелен на Wee1 для деградации посредством комплекса убиквитинлигазы SCF . Дополнительная функция Plk1 заключается в активации Cdc25 посредством фосфорилирования. Комбинированный эффект деградации Wee1 и активации Cdc25 заключается в чистом удалении ингибирующего фосфорилирования cdc2, которое активирует cdc2. Plk1 активируется при переходе G2/M с помощью Aurora A и Bora, которые накапливаются во время G2 и образуют активационный комплекс. Затем комплекс Plk1-Cdc2-cdc25 инициирует петлю положительной обратной связи, которая служит для дальнейшей активации Cdc2, и в сочетании с увеличением уровней циклина B во время G2 образующиеся комплексы cdc2-циклин B затем активируют нижестоящие мишени, которые способствуют вступлению в митоз . Результирующая активность Cdk1 также активирует экспрессию Mem1-Fkh, переходного гена G2/M . Быстрый всплеск активности циклин B-Cdk1 необходим, поскольку инициация M-фазы представляет собой событие типа «все или ничего», связанное с гистерезисом. Гистерезис активности Cdk1 через циклин B приводит к вступлению в М-фазу, устанавливая минимальный порог концентрации циклина B. Он существует на уровне выше минимума, необходимого для продолжения фазы M после входа, действуя для защиты события «все или ничего». Эта входная концентрация ещё больше увеличивается в случае неполной репликации ДНК, добавляя ещё один регуляторный механизм в точке перехода G2/M . Наличие гистерезиса позволяет сильно регулировать вступление в фазу M в зависимости от активности циклин B-Cdk1.

Механизмы, с помощью которых предотвращается митотический вход в ответ на повреждение ДНК, сходны с таковыми в контрольной точке G1/S. Повреждение ДНК запускает активацию вышеупомянутого пути ATM/ATR, в котором ATM/ATR фосфорилирует и активирует киназы контрольных точек Chk1/Chk2. Chk1/2 фосфорилирует cdc25, который не только ингибируется, но и секвестрируется в цитоплазме белками 14-3-3. 14-3-3 активируются p53, который, как упоминалось ранее, активируется Chk1 и ATM/ATR. p53 также трансактивирует p21, и как p21, так и 14-3-3, в свою очередь, ингибируют комплексы циклин B-cdc2 посредством фосфорилирования и цитоплазматической секвестрации cdc2. Кроме того, инактивация cdc25 приводит к его неспособности дефосфорилировать и активировать cdc2 . Наконец, ещё один механизм ответа на повреждение заключается в негативной регуляции Plk1 с помощью ATM/ATR, что, в свою очередь, приводит к стабилизации Wee1 и Myt1, которые затем могут фосфорилировать и ингибировать cdc2, тем самым удерживая клетку в G2 до тех пор, пока повреждение не будет устранено. исправлено .

Переход G2-M в ооцитах Xenopus

В конце G2 клетка переходит в митоз, при котором ядро делится. Переход от G2 к M драматичен; возникает эффект «все или ничего», и переход необратим. Это выгодно для клетки, потому что вступление в митоз является критическим этапом в жизненном цикле клетки. Если он не полностью зафиксируется, клетка столкнется со многими проблемами с частичным делением, что в конечном итоге, вероятно, приведет к гибели клетки.

В ооцитах лягушки сигнальный каскад индуцируется, когда прогестерон связывается с рецептором, связанным с мембраной. Ниже по течению активируется Mos. Затем Mos фосфорилирует MEK1, который фосфорилирует MAPK. MAPK выполняет две роли: активирует комплекс циклин B-Cdk1 для инициации входа в митоз и активирует Mos. Активация Mos приводит к петле положительной обратной связи и, следовательно, действует как «тумблер», создавая вход в митоз по принципу «все или ничего».

Схема сигнального каскада MAPK.

Эта петля обратной связи была впервые обнаружена, когда было показано, что концентрации MAPK-P (фосфорилированной MAPK) увеличивались в ответ на повышение уровня прогестерона . На уровне отдельных клеток каждая клетка либо имела полностью фосфорилированную MAPK, либо не фосфорилировала MAPK, подтверждая, что она действует как переключатель-подобный механизм в каждой клетке. Кроме того, было показано, что блокирование синтеза белка Mos делает ответы MAPK-P более градуированными, показывая, что синтез белка Mos необходим для характера активации MAPK по принципу «все или ничего» .

Бистабильность

Этот процесс можно понять, используя бистабильность. Используя график, показанный справа, скорость синтеза Mos изменяется по мере добавления большего количества прогестерона. У каждой кривой есть устойчивые неподвижные точки и неустойчивые неподвижные точки. В неустойчивых фиксированных точках система будет продвигаться к любой из устойчивых фиксированных точек. Таким образом, система может находиться либо в состоянии «включено», либо в состоянии «выключено», но не в промежуточном состоянии. Когда уровень прогестерона достаточно высок, кривая Mos смещается выше и в конечном итоге пересекает линию деградации только в одной точке, поэтому существует только одно стабильное состояние «включено», указывающее на вступление в митоз.

Необратимость, которую мы наблюдаем в точке перехода к митозу, возникает из-за достаточно высокого уровня прогестерона в клетке. При достаточно высоких уровнях прогестерона система моностабильна в результате положительной обратной связи между Mapk и Mos. Точка, в которой система переключается с бистабильной на моностабильную, называется бифуркацией седлового узла.

Итак, мы можем понять необратимый ответ митотического перехода по принципу «все или ничего» с помощью математической модели молекулярных регуляторов как бистабильной системы, которая зависит от существования положительной обратной связи. «Выключенное состояние» уничтожается достаточно высоким уровнем прогестерона, и как только клетка выходит за пределы выключенного состояния, она застревает во включенном состоянии.

Гистерезис и модель Новака-Тайсона.

Исходя из этой бистабильной модели, мы можем понять, что митотический переход зависит от гистерезиса. Гистерезис определяется как зависимость состояния системы от её истории. Модель Новака-Тайсона представляет собой математическую модель развития клеточного цикла, которая предсказывает, что необратимые переходы, входящие в митоз и выходящие из него, управляются гистерезисом. Модель имеет три основных предсказания, которые должны быть верны для циклических экстрактов ооцитов, прогрессирование клеточного цикла которых зависит от гистерезиса :

  1. Концентрация циклина В, необходимая для вступления в митоз, выше, чем концентрация, необходимая для удержания митотического экстракта в митозе.
  2. Нереплицированная ДНК повышает уровень циклина, необходимого для активации Cdc2 и, следовательно, вступления в митоз.
  3. Существует снижение скорости активации Cdc2 при концентрациях циклина B чуть выше порога активации.

Ша и др. провели эксперименты с экстрактами яиц Xenopus laevis в 2003 году, чтобы продемонстрировать эту гистерезисную природу . Используя циклические экстракты, они обнаружили, что порог активации Δ циклина B составляет от 32 до 42 нМ, тогда как порог инактивации составляет от 16 до 24 нМ Δ циклина B. Таким образом, эти эксперименты подтвердили бистабильность этой системы и важность гистерезиса в этой клетке. переход цикла. При промежуточных концентрациях циклина В возможно либо интерфазное, либо митотическое состояние клетки.

Реакция репликационного стресса

Поскольку вступление в митоз — это большое и дорогостоящее обязательство для клетки, логично, что должны существовать системы, предотвращающие преждевременное вступление в этот этап. Было показано, что ошибки на предыдущих этапах, такие как наличие нереплицированных участков ДНК, блокируют продвижение в клеточном цикле . Модель Новака-Тайсона предсказывает, что это происходит за счет повышения уровня циклина B, необходимого для вступления в митоз .

Ша и др. исследовали, верно ли это для экстрактов яиц Xenopus . Они использовали афидиколин (APH) для ингибирования ДНК-полимеразы и предотвращения репликации ДНК. При обработке циклином B в интерфазе порог активации увеличивался до 80-100 нМ, как и предсказывает модель Новака-Тайсона . Таким образом, эти эксперименты подтверждают, что стресс нереплицированной ДНК в клетке влияет на петлю гистерезиса и приводит к гораздо более высокому порогу циклина B для вступления в митоз.

Контрольная точка метафазы

Контрольная точка митотического веретена возникает в точке метафазы , когда все хромосомы должны/должны быть выровнены на митотической пластинке и находиться под биполярным напряжением. Напряжение, создаваемое этой биполярной привязанностью, и есть то, что ощущается, что инициирует вход в анафазу. Для этого сенсорный механизм гарантирует, что стимулирующий анафазу комплекс (APC/C) больше не ингибируется, и теперь он свободен для деградации , содержащего D-бокс (блок разрушения), и для расщепления секурина . Последний представляет собой белок, функция которого заключается в ингибировании сепаразы , которая, в свою очередь, разрезает когезины , белковый композит, ответственный за сцепление сестринских хроматид . Как только этот ингибиторный белок разрушается посредством убиквитинирования и последующего протеолиза, сепараза вызывает разделение сестринских хроматид . После того, как клетка разделилась на две дочерние клетки, она входит в G1 .

Рак

Процессы репарации ДНК и контрольные точки клеточного цикла тесно связаны с раком благодаря их функциям, регулирующим стабильность генома и клеточную прогрессию соответственно. Точные молекулярные механизмы, которые связывают дисфункции этих путей с возникновением конкретных видов рака, в большинстве случаев не совсем понятны . Было показано, что потеря ATM предшествует развитию лимфомы, предположительно из-за чрезмерной гомологичной рекомбинации, что приводит к высокой нестабильности генома . Нарушение Chk1 у мышей приводило к значительному нарушению регуляции контрольных точек клеточного цикла, накоплению повреждений ДНК и повышению частоты онкогенеза . Возможно, наиболее известно, что одиночное мутантное наследование BRCA1 или предрасполагает женщин к раку молочной железы и яичников . Известно, что BRCA1 необходим для переходов S и G2/M и участвует в клеточном ответе на повреждение ДНК. Считается, что BRCA2 участвует в гомологичной рекомбинации и регуляции контрольной точки S-фазы, а дефицитные мутации в BRCA2 тесно связаны с онкогенезом .

См. также

Примечания

  1. Hartwell, L. (3 November 1989). . Science (англ.) . 246 (4930): 629—634. Bibcode : . doi : . ISSN . PMID .
  2. David Owen Morgan. . — London: New Science Press, 2007. — xxvii, 297 pages с. — ISBN 978-0-19-920610-0 , 0-19-920610-4, 978-0-9539181-2-6, 0-9539181-2-2, 978-0-87893-508-6, 0-87893-508-8.
  3. Murray, A. (3 November 1989). . Science (англ.) . 246 (4930): 614—621. Bibcode : . doi : . ISSN . PMID .
  4. Morgan, David O. (November 1997). "CYCLIN-DEPENDENT KINASES: Engines, Clocks, and Microprocessors". Annual Review of Cell and Developmental Biology (англ.) . 13 (1): 261—291. doi : . ISSN . PMID .
  5. ↑ Alberts, Bruce. Molecular biology of the cell / Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis … [ и др. ] . — 5th. — New York : Garland Science, 2007. — ISBN 9780815341055 .
  6. Cooper, Geoffrey M. . — 2nd. — Washington (DC) : ASM Press, 2000. — ISBN 978-0-87893-106-4 .
  7. . — 4th. — New York : Scientific American Books, 2000. — ISBN 978-0-7167-3136-8 .
  8. "Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm". Nature Reviews. Cancer . 9 (3): 153—66. March 2009. doi : . PMID .
  9. "The cell cycle: a review of regulation, deregulation and therapeutic targets in cancer". Cell Proliferation . 36 (3): 131—49. June 2003. doi : . PMID .
  10. ↑ "Control of cell cycle transcription during G1 and S phases". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 14 (8): 518—28. August 2013. doi : . PMID .
  11. ↑ "Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation". eLife . 3 . June 2014. doi : . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
  12. "Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry". Nature . 454 (7202): 291—6. July 2008. Bibcode : . doi : . PMID .
  13. "Mammalian G1- and S-phase checkpoints in response to DNA damage". Current Opinion in Cell Biology . 13 (6): 738—47. December 2001. doi : . PMID .
  14. "Turning cell cycle entry on its head". eLife . 3 : e03475. July 2014. doi : . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
  15. Morgan, David. The Cell Cycle Principles of Control. — New Science Press, 2007. — P. 92–95.
  16. Morgan, David. The Cell Cycle Principles of Control. — New Science Press, 2007. — P. 228–229.
  17. "Stabilizers and destabilizers controlling cell cycle oscillators". Molecular Cell . 22 (1): 1—4. April 2006. doi : . PMID .
  18. "Bora and the kinase Aurora a cooperatively activate the kinase Plk1 and control mitotic entry". Science . 320 (5883): 1655—8. June 2008. Bibcode : . doi : . PMID .
  19. J. L. Lubischer. (англ.) // Integrative and Comparative Biology. — 2007-06-01. — Vol. 47 , iss. 5 . — P. 794–795 . — ISSN . — doi : . 17 октября 2022 года.
  20. "Hysteresis drives cell-cycle transitions in Xenopus laevis egg extracts". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (3): 975—80. February 2003. Bibcode : . doi : . PMID .
  21. "Centrosome-associated regulators of the G(2)/M checkpoint as targets for cancer therapy". Molecular Cancer . 8 (1): 8. February 2009. doi : . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )
  22. "The impact of a negligent G2/M checkpoint on genomic instability and cancer induction". Nature Reviews. Cancer . 7 (11): 861—9. November 2007. doi : . PMID .
  23. "The DNA damage response: ten years after". Molecular Cell . 28 (5): 739—45. December 2007. doi : . PMID .
  24. Gotoh, Yukiko (October 1995). "Initiation of Xenopus Oocyte Maturation by Activation of the Mitogen-activated Protein Kinase Cascade". Journal of Biological Chemistry . 270 (43): 25898—25904. doi : . ISSN . PMID .
  25. Ferrell Jr., J. E. (1998-05-08). . Science . 280 (5365): 895—898. Bibcode : . doi : . ISSN . PMID .
  26. ↑ Novak, B. (1993-12-01). . Journal of Cell Science . 106 (4): 1153—1168. doi : . ISSN . PMID .
  27. ↑ Sha, W. (2002-12-30). "Hysteresis drives cell-cycle transitions in Xenopus laevis egg extracts". Proceedings of the National Academy of Sciences . 100 (3): 975—980. doi : . ISSN . PMID .
  28. Dasso, Mary (June 1990). . Cell . 61 (5): 811—823. doi : . ISSN . PMID .
  29. "SCF and APC: the Yin and Yang of cell cycle regulated proteolysis". Current Opinion in Cell Biology . 10 (6): 759—68. December 1998. doi : . PMID .
  30. "An ESP1/PDS1 complex regulates loss of sister chromatid cohesion at the metaphase to anaphase transition in yeast". Cell . 93 (6): 1067—76. June 1998. doi : . PMID .
  31. Karp, Gerald. . — John Wiley and Sons. — P. . — ISBN 978-0-471-16231-5 .
  32. "Cell-cycle checkpoints and cancer". Nature . 432 (7015): 316—23. November 2004. Bibcode : . doi : . PMID .
  33. . Advances in Cancer Research . 83 : . 2001. doi : . ISBN 9780120066834 . PMID .
  34. "Chk1 is haploinsufficient for multiple functions critical to tumor suppression". Cancer Cell . 6 (1): 45—59. July 2004. doi : . PMID .
  35. "Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2". Science . 302 (5645): 643—6. October 2003. Bibcode : . doi : . PMID .
  36. "Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2". Cell . 108 (2): 171—82. January 2002. doi : . PMID .


Источник —

elizabeth
  • 2020-02-25
  • 1
  • Tags:

Same as Контрольная точка клеточного цикла

The title for the last searches