Interested Article - Золедроновая кислота

Золедро́новая кислота́ , или золедрона́т ( англ. zoledronic acid , или zolEdronate ; нем. Zoledronat ), патентовано швейцарской компанией Novartis , — бисфосфонат , обладающий избирательным действием на костную ткань . Препарат подавляет активность остеокластов , поэтому применяется для лечения остеопороза . Не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами , обеспечивающими дополнительную эффективность при костных метастазах .

Физические свойства

Белый кристаллический порошок . Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7%-го раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl , практически нерастворим в органических растворителях .

Фармакологическое действие

Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов . Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани . Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток .

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием , показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождается снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой . Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов , приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта , сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках , ещё более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая порочный круг. Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ).

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и с гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань . В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный белок, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких , головы и шеи , или опухолях мочеполовой системы , таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников . У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию , что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям , как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома .

Общий показатель уровня кальция в сыворотке пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция , однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина .

Ядерная медицина

^99m Tc-золедроновая кислота — первый в мировой практике коммерческий радиофармацевтический препарат на основе золедроновой кислоты, предназначенный для выявления патологических изменений костной системы методами ядерной медицины . Основным отличием от существующих радиофармацевтических препаратов подобного типа является использование в качестве основной субстанции (таргетного носителя) бисфосфоната последнего поколения — золендроновой кислоты, которая обладает максимальной аффинностью (по сравнению с другими используемыми бисфосфонатами) к участкам патологически повышенной резорбции костной ткани , в том числе к очагам метастатического происхождения при новообразованиях различных локализации и происхождения. Остеосцинтиграфия с препаратом ^99m Tc-золедроновая кислота :

Позволяет выявлять литические метастазы при первичной диагностике костных поражений скелета при раке предстательной железы, что позволяет рекомендовать раннее назначение препаратов золендроновой кислоты для лечения и предупреждения дальнейшего метастазирования.
Возможность дифференциальной диагностики между метастатическим поражением скелета и костно-дегенеративными изменениями не онкогенной природы, что определяет выбор дальнейшей терапии .
Диагностика с помощью ^99m Tc-золедроновой кислоты позволяет диагностировать активность деструктивного процесса при дегенеративных поражениях скелета не онкогенной природы, — в частности, при заболеваниях суставов и позвоночника .

Защита от старения и от радиации

Оказалось, что Золедронат способен продлить сроки функциональной активности человеческих МСК путём снижения скорости накопления повреждений ДНК при старении организма и при терапии пациентов, получающих лучевую терапию . Он позволяет дольше сохранить способность МСК к пролиферации и дифференцировке in vitro . Кроме того, введение золедроната перед облучением повышало выживание мезенхимальных клеток-предшественников у мышей. .

Удивительным "побочным" эффектом лечения пациентов от остеопороза азотистыми бисфосфонатами , , оказалось продление жизни за счет снижения смертности. , которое наблюдалось даже после лечения однократной дозой лекарства только раз в год. Плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что ежегодный одноразовый прием 5 мг золедроната снижает смертность у пожилых пациентов перенесших перелом бедра на 28%. Это продление жизни было подтверждено и в опытах на лабораторных животных.

Геропротекторные свойства золедроната, очевидно, обусловлены тем что он, ингибируя активность pAKT в сигнальном пути mTOR , поднимает устойчивость организма к окислительному стрессу , изменяя активность фактора транскрипции dFOXO/FOXO1 ( фактора долголетия , регулирующего сигналы окислительного стресса через пути мевалоната ). Кроме того золедронат снижает накопление индуцированных рентгеновскими лучами повреждений ДНК за счет ингибирования фермента .

Эти данные открывают новые возможности для защиты МСК от побочных эффектов лучевой терапии у больных раком и во время культивации МСК для использования в регенеративной медицине. Учитывая тот факт, что золедронат уже используется в клинической практике с хорошими показателями безопасности, обнаруженные новые способности этого препарата легко внедрить для использования в клинике .

Побочное действие

На фоне приема золедроната может развиться остеонекроз челюсти. Вероятность этого побочного действия может достигать от 1,0 до 2,3% после 3 лет лечения, особенно у больных раком, если у пациента в период лечения удаляли зубы и он при этом не соблюдал гигиену полости рта.

Примечания

В.Г. Иванов, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев, П.В. Криворотько, А.А. Малодушева, С.С. Гурбанов, Р.В. Донских. // Медицинский журнал: Фарматека. — М. : Бионика, 2007. — № 18 . — С. 23-28 . (недоступная ссылка)
/ Гл. ред. Г.Л.Вышковский. — 17-й вып.. — М. : ООО «РЛС-ПАТЕНТ», 2008. — 1440 с. 17 июля 2015 года.
О.И. Аполихин, А.В. Сивков, В.Н. Ощепков, Э.З. Рабинович, Е.В. Новосельцева, Н.Г. Кешишев, Л.П. Никитинская, О.В. Шкабко. // Экспериментальная и клиническая урология. — М. : Медфорум, 2010. — № 1 . — С. 43—48 . 3 ноября 2011 года.
Un biphosphonate pour limiter le vieillissement des cellules souches, Revue Francophone des Laboratoires, 2016(479), 28 doi :
↑ Bellantuono, I., Chen, Z., Slack, C., Cordero, J., & Zeidler, M. (2018). ZOLEDRONATE EXTENDS LIFESPAN AND HEALTHSPAN IN VIVO. Innovation in Aging, 2(suppl_1), 545-545. PMC doi :
↑ Misra, J., Mohanty, S. T., Madan, S., Fernandes, J. A., Hal Ebetino, F., Russell, R. G. G., & Bellantuono, I. (2016). Zoledronate attenuates accumulation of DNA damage in mesenchymal stem cells and protects their function. Stem cells, 34(3), 756-767. PMID PMC doi :
Center, J. R., Lyles, K. W., & Bliuc, D. (2020). Bisphosphonates and lifespan. Bone, 141, 115566. PMID doi :
Center, J. R., Bliuc, D., Nguyen, N. D., Nguyen, T. V., & Eisman, J. A. (2011). Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(4), 1006-1014. PMID doi :
Lee, P., Ng, C., Slattery, A., Nair, P., Eisman, J. A., & Center, J. R. (2016). Preadmission bisphosphonate and mortality in critically ill patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(5), 1945-1953. PMID doi :
Lyles, K. W., Colón-Emeric, C. S., Magaziner, J. S., Adachi, J. D., Pieper, C. F., Mautalen, C., ... & Boonen, S. (2007). Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. New England Journal of Medicine, 357(18), 1799-1809. PMID PMC doi :
Colón‐Emeric, C. S., Mesenbrink, P., Lyles, K. W., Pieper, C. F., Boonen, S., Delmas, P., ... & Magaziner, J. (2010). Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture. Journal of Bone and Mineral Research, 25(1), 91-97. PMID PMC doi :
↑ Chen, Z., Cordero, J., Slack, C., Zeidler, M. P., & Bellantuono, I. (2021). Zoledronate extends healthspan and survival via the mevalonate pathway in a FOXO-dependent manner. The Journals of Gerontology: Series A, glab172. doi :
(неопр.) . Дата обращения: 18 декабря 2015. 21 декабря 2015 года.
Limones, A., Sáez-Alcaide, L. M., Díaz-Parreño, S. A., Helm, A., Bornstein, M. M., & Molinero-Mourelle, P. (2020). Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 25(3), e326. PMID PMC doi :

Литература

Peng, Y., Liu, Q., Xu, D., Li, K., Li, H., Qiu, L., & Lin, J. Inhibition of zoledronic acid derivatives with extended methylene linkers on osteoclastogenesis involve down‐regulation of JNK and Akt pathways. Cell Biology International. PMID doi :
Lin, Y., Gu, Y., Zuo, G., Jia, S., Liang, Y., Qi, M., & Dong, W. (2020). Zoledronate regulates osteoclast differentiation and bone resorption in high glucose through p38 MAPK pathway. Nan Fang yi ke da xue xue bao= Journal of Southern Medical University, 40(10), 1439-1447. PMID Золедронат может защищать от диабетического остеопороза воздействуя также на сигнальный путь .
Huang, X. L., Huang, L. Y., Cheng, Y. T., Li, F., Zhou, Q., Wu, C., … & Hong, W. (2019). Zoledronic acid inhibits osteoclast differentiation and function through the regulation of NF-κB and JNK signalling pathways. International journal of molecular medicine, 44(2), 582-592. PMID PMC doi : Золедронат ингибирует образование остеокластов и резорбцию кости in vitro за счет специфического подавления передачи сигналов NF-κB и .