Орексины или гипокретины ( англ. Orexins/hypocretins ) — название двух нейропептидов (белковых нейромедиаторов ), независимо обнаруженных двумя группами исследователей в 1998 году . Два орексина, Орексин А и Орексин Б, имеют 50-процентную гомологию последовательности, не имея при этом значительной гомологии с остальными пептидами в организме. Орексины синтезируются сравнительно небольшой популяцией клеток латерального гипоталамуса (около 50000 ), чьи аксоны достигают практически всех регионов мозга. Считается, что недостаток орексинов в мозге приводит к развитию нарколепсии . Орексины демонстрируют сильно сохранившуюся последовательность аминокислот и найдены у всех позвоночных, что указывает на их раннее появление в эволюции позвоночных.

Открытие и название

Группа Masashi Yanagisawa и T. Sakurai из Юго-Западного Медицинского Центра Техасского Университета в Далласе проводила в 1998 г. поиск неизвестных науке гормонов , используя метод «обратной фармакологии». В нашем геноме известно около 100—150 последовательностей, предположительно кодирующих G-белок-связанные клеточные рецепторы , чья роль в организме не выявлена (рецепторы без известных лигандов , или « рецепторы-сироты »). Внедрив эти последовательности в колонии клеток путём генной инженерии, можно «отлавливать» с их помощью лиганды из экстрактов тканей. «Обратным фармакологическим» этот метод называют потому, что, в отличие от обычных исследований, первым находится не лиганд, а рецептор. При своей перспективности этот метод менее надёжный и более трудоёмкий, чем обычные .

Обнаружив два новых лиганда, и установив, что они влияют на аппетит (это предположение было выдвинуто в самом начале, так как тесно связан с регулировкой аппетита), они предложили для них название «орексины», производное от греческого ορεξις -аппетит.

Группа Luis de Lecea и Thomas Kilduff открыла в том же году два новых пептида при изоляции цепочек мРНК в гипоталамусе, которые они назвали «гипокретинами» из-за структурного подобия с гормоном секретином («гипо»- от гипоталамуса , «кретин»- от секретина ).

Консенсус касательно их названия в научном обществе до сих пор не достигнут: некоторые отвергают название «орексины», указывая на то, что стимуляция аппетита не является их основной ролью, к тому же она может быть косвенной; их противники же считают, что название «гипокретин» является ещё более странным и менее информативным, тем более что названия многих нейропептидов не отражают их основную функцию.

При этом, следует знать, что ορεξις не самое точное слово в греческом для обозначения аппетита, его смысл более общий — «желание», «стремление», «страсть» (более близкий перевод слова «аппетит» на греческий βουλεμια , от которого происходит название болезни булимия ). При этом, как указывает один автор, это говорит в поддержку названия «орексин», так как последние исследования обнаружили важную роль орексинов в мотивированном поведении (reward circuit) .

Биохимия

Оба орексина синтезируются из общего прекурсора ( , ППО), разрезаемого на две части. ППО имеет типичную секреторную последовательность на N-терминальном конце.

Орексин А длиной в 33 аминокислоты и имеет две дисульфидные связи (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14), необходимые для его функционирования. Орексин Б — прямая цепочка из 28 аминокислот. Орексин А имеет примерно одинаковою аффинность к обоим рецепторам, в то время как Орексин Б реагирует в основном с OX2 и в 5 раз слабее Орексина А .

Анатомия

Гипоталамус расположен ниже таламуса, над хиазмой зрительных нервов. Проекции орексинных аксонов и орексинные рецепторы находятся в следующих областях мозга:

• Моноаминные нейроны:
  • Голубое пятно , ( лат. locus caeruleus, LC ) — выделяет норадреналин
  • Ядра сосцевидного тела, ( nuclei corporis mamillaris medialis et lateralis, tubero-mammillary nucleus - TMN ) — выделяют гистамин
  • Дорзальные ядра шва ( Dorsal raphe nucleus - DR ) — выделяют серотонин , связаны с синдромом катаплексии
• Дугообразное ядро ( Arcuate nucleus ) — связан с регулировкой аппетита, выработки гормонов и сексуального поведения
• Задние обонятельные центры ( Tenia tecta ) — участвуют в поддержании постоянства внутренней среды организма, регуляции вегетативных функций и формировании эмоций и мотиваций.
• Гиппокамп — участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти
• Паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN)
• Латеральная область гипоталамуса.

Функции

Сон

Основной функцией орексинов является поддержание состояния бодрствования. Эндогенная нехватка орексинов приводит к нарколепсии — заболеванию, характеризующемуся нарушениями циклов сна-бодрствования .

Орексины сохраняют баланс между нейронами, производящими и вентролатеральным преоптическим ядром (VLPO). В состоянии бодрствования орексинные нейроны посылают возбуждающие (экситаторные) сигналы моноаминным нейронам, а те посылают обратно (осуществляя обратную связь) тормозящие (ингибиторные) сигналы малой мощности. Моноаминные нейроны возбуждают таламус и кору головного мозга и тем самым поддерживают бодрствование. При понижении уровня экситаторных сигналов, поступающих в орексинные нейроны из районов мозга, связанных с циркадными ритмами и балансом энергии, VLPO и моноаминные нейроны тормозят орексинные нейроны, уровень моноаминов падает и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянная ингибиция орексинных нейронов центром VLPO.

В отсутствие орексинов в мозге теряется важное звено гомеостатической системы: между моноаминными нейронами и VLPO существует постоянная взаимная ингибиция (нет порогового уровня сигналов, активация одного из центров полностью подавляет второй), поэтому плавность и цикличность переходов от одного состояния к другому исчезает, сменяясь на неожиданные мгновенные переходы ( flip-flop ) от одного состояния к другому.

Некоторые учёные считают, что основной эффект орексинов реализуется повышением уровня гистамина в ЦНС через OX2.

Регулировка энергетического баланса

При наблюдении за людьми и животными, страдающими нарколепсией, была отмечена (не сильно выраженная) склонность к полноте и ожирению, хотя аппетит при этом снижался. Опыты на мышах позволили учёным сделать вывод, что орексины повышают одновременно и аппетит, и базальный уровень метаболизма .

Установлено, что орексинные нейроны реагируют на уровень глюкозы в крови, лептин (оба имеют ингибиторный эффект) и другие нейротрансмиттеры и физиологические факторы, связанные с энергетическим балансом в организме .

Считается, что орексин действует через NPY ( ), а также через подавление POMC (ПОМК)-нейронов.

Эффекты в периферийных тканях

Орексины имеют значение и в периферийных тканях. Известно влияние орексинов на уровень сахара в крови, метаболизм в жировых тканях, кровяное давление (повышает) и овуляцию .

В тонкой кишке многих млекопитающих были найдены как орексинные рецепторы, так и препроорексин (ППО), орексины А и Б. В желудке морских свинок орексин А был обнаружен в клетках, выделяющих гастрин . Микроинъекции орексина значительно усиливали кишечную подвижность в опытах с мышами. Кроме того, орексины приводят к усиленному выделению желудочной кислоты независимо от гастрина. У сытых крыс наблюдался также эффект усиленного выделения бикарбоната натрия в двенадцатиперстной кишке .

Орексинные нейроны находятся и в поджелудочной железе , где они выделяют орексин в случае понижения концентрации глюкозы. Орексин влияет и на экзокринную функцию поджелудочной железы.

ППО и орексины А и Б были обнаружены и в корковом веществе надпочечников , где они (независимо от центральных механизмов) стимулируют выделение кортикостероидов . Согласно нынешним данным, в надпочечниках практически отсутствует рецептор OX1. Высокие уровни OX2 были найдены в феохромоцитомах .

В репродуктивной системе человека орексин, по-видимому, у мужчин регулирует экспрессию генов в клетках Сертоли , у женщин наблюдаются цикличные колебания выделения орексина, соответствующие менструальному циклу.

Небольшие количества орексинов были найдены и в крови, но значение этого факта остаётся неизвестным.

Участие в процессах развития зависимости и привыкания

Орексины занимают центральное место в мезолимбическом и мезокортикальном путях (цепочках) в мозге, отвечающие за выработку мотивированного поведения и появлении психологической зависимости. Одним из самых распространённых способов лечения нарколепсии является приём психостимуляторов , таких как амфетамины , метилфенидат (в ряде стран запрещён), модафинил и лекарства из группы . Несмотря на то, что психостимуляторы (кроме модафинила) вызывают зависимость у большинства населения, это не наблюдается у больных нарколепсией, отсюда был сделан вывод о ключевой роли орексинов в становлении психофизической зависимости.

Известно о взаимодействии орексинных нейронов с регионом VTA (ventral tegmental area), которое делает возможным нейронную пластичность, связанную с процессом аддикции. Активация этой системы может возобновить поведение, направленное на получение удовольствия от наркотика через долгое время после прекращения его приёма .

Рецепторы

Существуют два орексиновых рецептора — OX1 and OX2. Они являются рецепторами, сопряженными с G белком, ( G protein-coupled receptors, GPCRs ). У двух рецепторов наблюдается 64-процентная идентичность в последовательности аминокислот .

Последние исследования показывают, что засыпание связано в основном с блокировкой рецептора OX2, а фаза быстрого сна связана с OX1 .

Рецепторы в ЦНС

Рецепторы OX1 находятся в основном в LC, dorsal raphe, tenia tecta, hyppocampal formation.

Рецепторы OX2 находятся в основном в TMN, DMH (в гипоталамусе), PVN, LHA (в гипоталамусе) .

Рецепторы на периферии

Фармакологический потенциал

GPCRs рецепторы являются мишенью до 40 % выпускаемых лекарств, поэтому с открытием орексинов появилась надежда, что будут разработаны новые лекарства против различных расстройств сна, эффективные и обладающие немногими побочными эффектами.

Проводились опыты по пересадке крысам орексинных нейронов, что может служить основой для хирургического лечения нарколепсии.

Также проводились эксперименты, в ходе которых с помощью вмешательства в систему орексинов пытались бороться с наркотической зависимостью.

Сегодня разрабатываются как орексинные агонисты (для лечения нарколепсии), так и антагонисты (для лечения бессонницы - суворексант , лемборексант ). Эксперименты показали эффективность интраназального приёма орексина (полипептид Орексина А, не уступает внутривенному приёму по эффекту) .

Препараты в стадии разработки

• SB-649,868 — неселективный антагонист орексинных рецепторов ( GlaxoSmithKline ).
• ACT-078573, almorexant — неселективный антагонист орексинных рецепторов (разработан швейцарской фирмой Actelion, права куплены GlaxoSmithKline) (англ.)

К тому же, есть несколько небелковых препаратов:

• SB-334,867 — селективный антагонист OX1
• SB-408,124 — селективный антагонист OX1
• TCS-OX2-29 — селективный антагонист OX2

См. также

• Нарколепсия
• Катаплексия
• Сон
• Аддикция
• Пищеварительная система

Примечания

Источники

• The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness, Takeshi Sakurai, Nature Reviews Neuroscience 8, 171—181 (March 2007)
• Blockade of orexin-1 receptors attenuates orexin-2 receptor antagonism-induced sleep promotion in the rat, Christine Dugovic et al, JPET Fast Forward. Published on April 10, 2009 .
• The orexin/hypocretin system: a critical regulator of neuroendocrine and autonomic function, Alastair V. Fergusona, and Willis K. Samsonb, 2003 Elsevier Inc.
• Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans, Brisbare-Roch C. et al. Nat Med . 2007 Feb;13 (2):150-5.