Эпигенетические часы – это совокупность эпигенетических меток ДНК , позволяющая  определить биологический возраст ткани, клетки или органа. Наиболее известным примером эпигенетических часов являются часы Стива Хорвата, учитыващие 353 эпигенетических маркера человеческого генома . Разработаны и другие версии эпигенетических часов: часы К. Вейднер, основанные на метилировании трёх CpG динуклеотидов , часы И. Флорат , сложные часы Г. Ханнума и часы К. Джулиани, показатель которых рассчитываются по метилированию трёх генов в образцах ДНК из дентина .

История открытия

О значительном влиянии возраста на уровень метилирования ДНК было известно с 1960-х годов . Большое количество работ описывает наборы CpG-динуклеотидов, метилирование которых коррелирует с возрастом . Несколько работ посвящено оценке биологического возраста по метилированию ДНК слюны или крови .

Предпосылки к созданию эпигенетических часов

Возраст является одной из фундаментальных характеристик организма, и потому биомаркеры старения находят себе множество применений в биологических исследованиях. Биологические часы старения могут быть использованы в следующих областях:

• проверке обоснованности различных теорий старения
• диагностировании возрастных заболеваний, определении подтипов рака
• прогнозировании возникновения заболеваний
• как характеристика терапевтических воздействий, в том числе омолаживающих техник
• в исследовании биологии развития и дифференцировки клеток
• в судебной медицине

В общем случае, биологические часы могут быть полезны в исследовании причин старения и борьбы с ним.

Связь с причинами биологического старения

До конца не ясно, что именно измеряется эпигенетическими часами. Гипотеза профессора Хорвата заключалась в том, что получаемый по результатам расчётов возраст отражает суммарный эффект от систем введения эпигенетических модификаций организма. Большинство возрастных изменений метилирования ДНК являются тканеспецифичными, за исключением метилирования промотора гена ELOVL2, который функционирует как главный регулятор синтеза (удлинения) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) , необходимых для эффективного функционирования эндоплазматического ретикулума и митохондрий . Поэтому были разработаны упрощённые варианты эпигенетических часов универсальных для всех тканей, основанные на определении возраста по степени метилирования только одного CpG в гене ELOVL2 .

Возраст, рассчитываемый по метилированию ДНК, предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте , что позволяет предположить наличие связи между метилированием и причиной старения людей . Однако, маловероятно, что используемые в методе 353 CpG-пары непосредственно играют роль в процессе старения . Более вероятно, что эпигенетические часы детектируют системный эффект от эпигенома. Крайне важно отметить, что с помощью эпигенетических часов удалось показать, что " старение действительно эволюционно консервативно и связано с процессами развития у всех видов млекопитающих".

Для понимания сути эпигенетических часов было бы целесообразно провести сравнение и найти глубинные процессы опосредствующие взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения на основе транскриптома , а также на основе данных протеома. По утверждениям авторов протеомных часов их модель протеомного возраста предсказывала смертность более точно, чем хронологический возраст и индекс старческой немощи . Метод протеомных часов базируется на технологии SomaScan измеряющей флуоресценцию аптамеров связавшихся с белками-мишенями. С помощью этих аптамеров, созданных с помощью универсальной химической технологии, которая наделяет нуклеотиды белковоподобными функциональными группами для открытия белков-биомаркеров, удается одновременно (и очень дешево) измерять тысячи белков в небольших объемах образцов (15 мкл сыворотки или плазмы). Самое главное это то что с помощью анализа данных о белках наиболее сильно изменяющихся при старении можно найти и оценить эффективность целевых лекарств против старения.

Обнаружено, что большинство возрастных CpG соседствуют с генами развития и старение может сопровождаться повышенной экспрессией генов развития. Соответственно, эти CpGs находятся в бивалентных доменах хроматина и мишенях репрессируемых polycomb , которые являются элементами, контролирующими экспрессию онтогенетических генов . В то время как повышенное метилирование CpGs в энхансерах , вероятно, подавляет экспрессию генов, метилирование CpGs в двухвалентных доменах хроматина, с другой стороны, может стимулировать экспрессию соответствующих нижестоящих локусов , которые часто являются генами развития.

Эпигенетические часы Хорвата

Эпигенетические часы Хорвата были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Статья на данную тему была впервые опубликована 21 октября 2013 года в журнале Genome Biology . Хорват более 4 лет собирал открытые данные по метилированию человеческой ДНК и определял подходящие статистические методы. История данного открытия была освещена в журнале Nature . При разработке часов использовались 8000 образцов из 82 наборов данных по метилированию ДНК, полученных на платформе Illumina . Главная инновационная особенность эпигенетических часов Хорвата – это их широкий спектр применимости. Они позволяют предсказывать возраст независимо от ткани, без введения каких-либо дополнительных корректировок . Данная особенность позволяет сравнивать биологический возраст разных тканей внутри одного организма, используя одни и те же часы старения.

Термин “часы” в данном случае определяется как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. Устанавливаемый показатель имеет следующие характеристики: во-первых, он близок к нулю в эмбриональных и индуцированных стволовых клетках , во-вторых, он коррелирует с номером пересева клеток и в-третьих, метод применим к тканям шимпанзе (которые используют в качестве аналогов человеческим тканям в некоторых исследованиях).

Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости “хода” эпигенетических часов, которая уменьшается до константного значения (линейной зависимости) после достижения человеком 20 лет . Многие физиологические и ментальные показатели старения коррелируют с эпигенетическими часами .

Средняя ошибка в определении возраста равна 3,6 года среди широко спектра тканей и типов клеток . Метод хорошо работает как в гетерогенных тканях, так и в отдельных клеточных линиях. Предсказываемый методом Хорвата возраст имеет коэффициент корреляции Пирсона равный r=0,96 с хронологическим возрастом , что очень близко к максимальному значению – единице.

Существует , в который можно загрузить данные по метилированию генома и получить оценку эпигенетического возраста методом Ховарта.

Эпигенетические часы Ханнума

В один год со статьёй об эпигенетических часах Хорвата было опубликовано и другое похожее исследование . Авторы, в том числе Грегори Ханнум, построили модель количественной оценки старения, используя измерения более 450 000 CpG-динуклеотидов из клеток крови людей возраста от 19 до 101 года. Из многих CpG статистическими методами была выявлена 71 позиция, по которым выстраивалась итоговая модель расчёта возраста. Согласно авторам, на скорость эпигенетического старения влияет пол человека и вариации генома.

В оригинальной работе сказано, что модель работает не только для клеток крови, но и в других тканях. Некоторые более поздние работы, однако, подчёркивают, что часы Ханнума являются специфичными для крови, а часы Хорвата можно применять на самых разных образцах . Есть и работы, ссылающиеся на эпигенетические часы Хорвата и Ханнума, как на равнозначные . В исследовании, проведённом на небольшой группе долгожителей, часы Ханнума дали более точные оценки возраста по данным метилирования ДНК лейкоцитов, чем часы Хорвата .

Эпигенетические часы на основе небольшого количества сайтов CpG

Несмотря на то что часы, использующие сотни сайтов CpG могут более точно отражать биологический возраст, их использование на практике осложняется их дороговизной. Поэтому было разработано несколько вариантов эпигенетических часов основанных на небольшом количестве сайтов CpG с сохранением или даже увеличением точности . Уменьшение числа сайтов CpG позволяет кроме того стандартизировать, сделать сопоставимыми результаты полученные разными лабораториями , а также использовать методы машинного обучения для создания новых, более точных часов . К числу наиболее часто используемых в таких часах относятся гены: ELOVL2 (сайт cg16867657) , а также , C1orf132 , TRIM59, FHL2, и KLF14

Другие версии биологических часов

Существуют биологические часы, основанные на а) длине теломер б) уровне экспрессии p16INK4a в) мутациях в микросателлитах . Корреляция в случае (а) r=-0,51 для женщин и r=-0,55 для мужчин . Корреляция между экспрессией p16INK4a в Т-клетках r=0,56 . Перспективными биологическими часами являются часы старения сетчатки “eyeAge” по фотографиям глазного дна , разработанные с помощью компьютерной модели глубокого обучения , способной предсказывать старение людей во временных масштабах менее года с точностью 71% .

Был проведён ряд работ (Ванг и коллеги , Петкович и коллеги ), исследующих, имеют ли мыши сходные с людьми изменения в паттернах метилирования с возрастом. Исследователи обнаружили, что эпигенетический возраст мышей, у которых искусственно увеличивали продолжительность жизни (с помощью контроля калорийности питания или введения в пищу рапамицина), был значительно меньше, чем у контрольной группы того же возраста.

Эпигенетические часы, созданные для предсказания возраста у мышей, основаны на 329 уникальных CpG-динуклеотидах, и имеют среднюю абсолютную ошибку равную 4 неделям (5% от продолжительности жизни). Попытки использовать человеческие часы на мышах показали, что человеческие часы не полностью консервативны в мышах. Различия в часах мышей и человека позволяют предположить, что эпигенетические часы стоит калибровать отдельно для разных видов.

Перспективным направлением кажется разработка эпигенетических часов для определения возраста диких и домашних животных .

См. также

• Эпигенетический дрейф
• Метилирование ДНК
• Старение человека
• Исследования долгожителей

Ссылки

1. ↑ Steve Horvath. (англ.) // (англ.) ( . — 2013-12-10. — Vol. 14 . — P. 3156 . — ISSN . — doi : .
2. Steve Horvath. (англ.) // (англ.) ( . — 2015-05-13. — Vol. 16 . — P. 96 . — ISSN . — doi : .
3. . ScienceDaily (англ.) . из оригинала 17 февраля 2019 . Дата обращения: 30 ноября 2017 .
4. Carola Ingrid Weidner, Qiong Lin, Carmen Maike Koch, Lewin Eisele, Fabian Beier. (англ.) // (англ.) ( . — 2014-02-03. — Vol. 15 . — P. R24 . — ISSN . — doi : .
5. Ines Florath, Katja Butterbach, Heiko Müller, Melanie Bewerunge-Hudler, Hermann Brenner. // (англ.) ( . — Oxford University Press , 2014-03-01. — Т. 23 , вып. 5 . — С. 1186—1201 . — ISSN . — doi : . 10 декабря 2017 года.
6. ↑ Gregory Hannum, Justin Guinney, Ling Zhao, Li Zhang, Guy Hughes. // Molecular Cell. — Т. 49 , вып. 2 . — С. 359—367 . — doi : . 14 октября 2017 года.
7. Cristina Giuliani, Elisabetta Cilli, Maria Giulia Bacalini, Chiara Pirazzini, Marco Sazzini. (англ.) // American Journal of Physical Anthropology. — 2016-04-01. — Vol. 159 , iss. 4 . — P. 585—595 . — ISSN . — doi : . 2 декабря 2017 года.
8. G. D. Berdyshev, G. K. Korotaev, G. V. Boiarskikh, B. F. Vaniushin. ] // Biokhimiia (Moscow, Russia). — September 1967. — Т. 32 , вып. 5 . — С. 988—993 . — ISSN . 1 декабря 2017 года.
9. Steve Horvath, Yafeng Zhang, Peter Langfelder, René S. Kahn, Marco PM Boks. (англ.) // (англ.) ( . — 2012-10-03. — Vol. 13 . — P. R97 . — ISSN . — doi : .
10. Vardhman K. Rakyan, Thomas A. Down, Siarhei Maslau, Toby Andrew, Tsun-Po Yang. (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20 , iss. 4 . — P. 434—439 . — ISSN . — doi : . 29 августа 2015 года.
11. Andrew E. Teschendorff, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Susan J. Ramus, Daniel J. Weisenberger. (англ.) // Genome Research. — 2010-04-01. — Vol. 20 , iss. 4 . — P. 440—446 . — ISSN . — doi : . 2 июня 2018 года.
12. Sven Bocklandt, Wen Lin, Mary E. Sehl, Francisco J. Sánchez, Janet S. Sinsheimer. (англ.) // PLOS One . — Public Library of Science , 2011-06-22. — Vol. 6 , iss. 6 . — P. e14821 . — ISSN . — doi : . 20 сентября 2017 года.
13. Slieker, R. C., Relton, C. L., Gaunt, T. R., Slagboom, P. E., & Heijmans, B. T. (2018). Age-related DNA methylation changes are tissue-specific with ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics & chromatin, 11(1), 1-11. PMID PMC doi :
14. Li, X., Wang, J., Wang, L., Gao, Y., Feng, G., Li, G., ... & Zhang, K. (2022). Lipid metabolism dysfunction induced by age-dependent DNA methylation accelerates aging. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-12. PMID PMC doi :
15. Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., ... & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132-1134. PMID doi :
16. Manco, L., & Dias, H. C. (2022). DNA methylation analysis of ELOVL2 gene using droplet digital PCR for age estimation purposes. Forensic Science International, 333, 111206. PMID doi :
17. ↑ Brian H. Chen, Riccardo E. Marioni, Elena Colicino, Marjolein J. Peters, Cavin K. Ward-Caviness. // Aging. — Т. 8 , вып. 9 . — С. 1844—1865 . — doi : . 9 сентября 2019 года.
18. Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Brian H. Chen, Elena Colicino. (англ.) // (англ.) ( . — 2015-01-30. — Vol. 16 . — P. 25 . — ISSN . — doi : .
19. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). от 21 января 2021 на Wayback Machine . biorxiv.org doi :
20. Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H. T., ... & Horvath, S. (2021). от 21 июня 2021 на Wayback Machine . bioRxiv, 2021-01. doi :
21. Meyer, D., & Schumacher, B. (2020). от 29 ноября 2020 на Wayback Machine . bioRxiv. doi :
22. Fleischer, J. G., Schulte, R., Tsai, H. H., Tyagi, S., Ibarra, A., Shokhirev, M. N., ... & Navlakha, S. (2018). Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome biology, 19(1), 221. doi : PMC PMID
23. Shokhirev, M. N., & Johnson, A. A. (2021). Modeling the human aging transcriptome across tissues, health status, and sex. , 20(1), e13280. PMC doi :
24. Wang, F., Yang, J., Lin, H., Li, Q., Ye, Z., Lu, Q., ... & Tian, G. (2020). Improved human age prediction by using gene expression profiles from multiple tissues. Frontiers in Genetics, 11. PMC doi :
25. LaRocca, T. J. , Cavalier, A. N. , & Wahl, D. (2020). Repetitive elements as a transcriptomic marker of aging: Evidence in multiple datasets and models. Aging Cell, 19(7), e13167. PMID PMC doi :
26. Lehallier, B., Shokhirev, M. N., Wyss‐Coray, T., & Johnson, A. A. (2020). Data mining of human plasma proteins generates a multitude of highly predictive aging clocks that reflect different aspects of aging. Aging cell, 19(11), e13256. PMID PMC doi :
27. Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., Wyss-Coray, T., & Lehallier, B. (2020). Systematic review and analysis of human proteomics aging studies unveils a novel proteomic aging clock and identifies key processes that change with age. Ageing research reviews, 101070. PMID doi :
28. Moaddel, R., Ubaida‐Mohien, C., Tanaka, T., Lyashkov, A., Basisty, N., Schilling, B., ... & Ferrucci, L. (2021). Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research. Aging Cell, e13325. PMID doi :
29. ↑ Johnson, A. A., Shokhirev, M. N., & Lehallier, B. (2021). The protein inputs of an ultra-predictive aging clock represent viable anti-aging drug targets. Ageing Research Reviews, 70, 101404. PMID doi :
30. Sathyan, S., Ayers, E., Gao, T., Weiss, E. F., Milman, S., Verghese, J., & Barzilai, N. (2020). Plasma proteomic profile of age, health span, and all‐cause mortality in older adults. Aging cell, 19(11), e13250. PMID PMC doi :
31. Gold, L., Ayers, D., Bertino, J., Bock, C., Bock, A., Brody, E., ,,, & Zichi, D. (2010). Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery. PLoS One. 2010; 5(12): e15004 PMID PMC doi :
32. ↑ Horvath, S., Haghani, A., Peng, S., Hales, E. N., Zoller, J. A., Raj, K., ... & Finno, C. J. (2021). . bioRxiv. doi :
33. W. Wayt Gibbs. (англ.) // Nature. — 2014-04-10. — Vol. 508 , iss. 7495 . — P. 168—170 . — doi : .
34. Riccardo E. Marioni, Sonia Shah, Allan F. McRae, Stuart J. Ritchie, Graciela Muniz-Terrera. // International Journal of Epidemiology. — 2015-08-01. — Т. 44 , вып. 4 . — С. 1388—1396 . — ISSN . — doi : . 2 декабря 2017 года.
35. ↑ Nicola J Armstrong, Karen A Mather, Anbupalam Thalamuthu, Margaret J Wright, Julian N Trollor. // Epigenomics. — 2017-05-01. — Т. 9 , вып. 5 . — С. 689—700 . — ISSN . — doi : . 11 марта 2022 года.
36. Meaghan J. Jones, Sarah J. Goodman, Michael S. Kobor. (англ.) // Aging Cell . — 2015-12-01. — Vol. 14 , iss. 6 . — P. 924—932 . — ISSN . — doi : . 10 июля 2015 года.
37. Michele Zampieri, Fabio Ciccarone, Roberta Calabrese, Claudio Franceschi, Alexander Bürkle. (англ.) // Mechanisms of Ageing and Development. — Vol. 151 . — P. 60—70 . — doi : .
38. ↑ Li, A., Mueller, A., English, B., Arena, A., Vera, D., Kane, A. E., & Sinclair, D. A. (2022). Novel feature selection methods for construction of accurate epigenetic clocks. PLoS computational biology, 18(8), e1009938. PMID PMC doi :
39. Johnson, A. A., Torosin, N. S., Shokhirev, M. N., & Cuellar, T. L. (2022). от 19 октября 2022 на Wayback Machine . iScience, 105304. doi :
40. Weidner, C. I., Lin, Q., Koch, C. M., Eisele, L., Beier, F., Ziegler, P., ... & Wagner, W. (2014). Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome biology, 15(2), 1-12. PMID PMC doi :
41. ↑ Daunay, A., Hardy, L. M., Bouyacoub, Y., Sahbatou, M., Touvier, M., Blanché, H., ... & How-Kit, A. (2022). Centenarians consistently present a younger epigenetic age than their chronological age with four epigenetic clocks based on a small number of CpG sites. Aging, 14(19), 7718—7733. PMID doi :
42. Zaguia, A., Pandey, D., Painuly, S., Pal, S. K., Garg, V. K., & Goel, N. (2022). DNA methylation biomarkers-based human age prediction using machine learning. Computational Intelligence and Neuroscience, 2022. PMID PMC doi :
43. Fan, H., Xie, Q., Zhang, Z., Wang, J., Chen, X., & Qiu, P. (2021). Chronological age prediction: developmental evaluation of DNA methylation-based machine learning models. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 9. PMID PMC doi :
44. Slieker, R. C., Relton, C. L., Gaunt, T. R., Slagboom, P. E., & Heijmans, B. T. (2018). Age-related DNA methylation changes are tissue-specific with ELOVL2 promoter methylation as exception. Epigenetics & chromatin, 11(1), 1-11. PMID PMC doi :
45. Garagnani, P., Bacalini, M. G., Pirazzini, C., Gori, D., Giuliani, C., Mari, D., ... & Franceschi, C. (2012). Methylation of ELOVL 2 gene as a new epigenetic marker of age. Aging cell, 11(6), 1132-1134. PMID doi :
46. Manco, L., & Dias, H. C. (2022). DNA methylation analysis of ELOVL2 gene using droplet digital PCR for age estimation purposes. Forensic Science International, 333, 111206. PMID doi :
47. Ni, X. L., Yuan, H. P., Jiao, J., Wang, Z. P., Su, H. B., Lyu, Y., ... & Yang, Z. (2022). An epigenetic clock model for assessing the human biological age of healthy aging. Zhonghua yi xue za zhi, 102(2), 119-124. PMID doi :
48. Spólnicka, M., Pośpiech, E., Pepłońska, B., Zbieć-Piekarska, R., Makowska, Ż., Pięta, A., ... & Branicki, W. (2018). DNA methylation in ELOVL2 and C1orf132 correctly predicted chronological age of individuals from three disease groups. International journal of legal medicine, 132(1), 1-11. PMID PMC doi :
49. Jung, S. E., Lim, S. M., Hong, S. R., Lee, E. H., Shin, K. J., & Lee, H. Y. (2019). DNA methylation of the ELOVL2, FHL2, KLF14, C1orf132/MIR29B2C, and TRIM59 genes for age prediction from blood, saliva, and buccal swab samples. Forensic Science International: Genetics, 38, 1-8. PMID doi :
50. Manuel Collado, Maria A. Blasco, Manuel Serrano. (англ.) // Cell . — Cell Press . — Vol. 130 , iss. 2 . — P. 223—233 . — doi : . 22 июля 2017 года.
51. Peter Forster, Carsten Hohoff, Bettina Dunkelmann, Marianne Schürenkamp, Heidi Pfeiffer. (англ.) // Proc. R. Soc. B. — 2015-03-22. — Vol. 282 , iss. 1803 . — P. 20142898 . — ISSN . — doi : . 30 июня 2017 года.
52. Katarina Nordfjäll, Ulrika Svenson, Karl-Fredrik Norrback, Rolf Adolfsson, Göran Roos. (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2010/03. — Т. 18 , вып. 3 . — С. 385—389 . — ISSN . — doi : .
53. Wang, Ye, Zang, Xinjie, Wang, Yao, Chen, Peng. (неопр.) . www.molvis.org (3 апреля 2012). Дата обращения: 1 декабря 2017. 3 декабря 2017 года.
54. Ahadi S, Wilson KA., Babenko B et al. (2022). от 2 августа 2022 на Wayback Machine . bioRxiv. doi :
55. Le Goallec, A., Diai, S., Collin, S., Vincent, T., & Patel, C. J. (2021). . medRxiv.
56. Tina Wang, Brian Tsui, Jason F. Kreisberg, Neil A. Robertson, Andrew M. Gross. (англ.) // (англ.) ( . — 2017-03-28. — Vol. 18 . — P. 57 . — ISSN . — doi : .
57. Daniel A. Petkovich, Dmitriy I. Podolskiy, Alexei V. Lobanov, Sang-Goo Lee, Richard A. Miller. // Cell Metabolism. — Т. 25 , вып. 4 . — С. 954—960.e6 . — doi : . 17 июня 2018 года.
58. Ricardo De Paoli-Iseppi, Bruce E. Deagle, Clive R. McMahon, Mark A. Hindell, Joanne L. Dickinson. (англ.) // Frontiers in Genetics. — 2017. — Vol. 8 . — ISSN . — doi : . 4 сентября 2017 года.

Литература

• Simpson, D. J., & Chandra, T. (2021). . Aging Cell, e13452. doi :
• Джагаров Д.Э. (2018). УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ, 2018, Т. 31, № 5, стр. 628-632
• Gillespie, S. L., Hardy, L. R., & Anderson, C. M. (2019). Patterns of DNA methylation as an indicator biological aging: State of the science and future directions in precision health promotion. Nursing Outlook.
• Horvath, S., & Raj, K. (2018). DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics, 19(6):371-384. doi : .
• Fransquet, P. D., Wrigglesworth, J., Woods, R. L., Ernst, M. E., & Ryan, J. (2019). The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clinical epigenetics, 11(1), 62. doi : PMC
• Bell, C. G., Lowe, R., Adams, P. D., Baccarelli, A. A., Beck, S., Bell, J. T., ... & Ideker, T. (2019). . Genome Biology, 20(1), 249. doi :
• Aquino, Eunise M.; Benton, Miles C.; Haupt, Larisa M.; Sutherland, Heidi G.; riffiths, Lyn R. G; Lea, Rodney A. Current Understanding of DNA Methylation and Age-related Disease (англ.) // OBM Genetics : journal. — 2018. — 12 April ( vol. 2 , no. 2 ). — P. 1 . — doi : .
• Topart, C., Werner, E. & Arimondo, P.B. (2020). Wandering along the epigenetic timeline. Clin Epigenet 12, Article number: 97(2020)
• Bergsma, T., & Rogaeva, E. (2020). DNA Methylation Clocks and Their Predictive Capacity for Aging Phenotypes and Healthspan. Neuroscience Insights, 15, 2633105520942221. doi : PMC PMID